17种抗精神病药诱发静坐不能的风险及剂量-反应关系

本项研究首次探讨了16种第二代抗精神病药及氟哌啶醇导致静坐不能的风险及剂量-反应关系，共纳入98项随机对照研究，共343个剂量组、34,225名患者。

分析显示，不同抗精神病药导致静坐不能的风险差异很大，其中舍吲哚与喹硫平在研究剂量范围内的风险可忽略不计，而氟哌啶醇及鲁拉西酮风险较高。大部分抗精神病药导致静坐不能的剂量-反应模式呈双曲线或单调升高曲线，详见正文。

对于既往出现过严重静坐不能的患者，或目前因静坐不能计划换药的患者，舍吲哚及喹硫平的优先级或许更高。利培酮及帕利哌酮可能也是较好的选择，因其剂量-反应曲线未观察到陡增。奥氮平低剂量时风险较低，但在研究剂量范围中段开始升高，提示加量过程中应注意监测。

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静坐不能（akathisia）是抗精神病药经典而常见的副作用，对患者造成的痛苦经常被低估。一些患者难以描述清楚这种难受的感觉，或者早已习惯，所以没有很主动地诉说痛苦。然而，静坐不能往往会损害治疗依从性，与攻击及自杀风险的升高相关，并且容易被错误地视为“病情波动”，进而招致抗精神病药加量及更严重的副作用。

药物所致静坐不能的确切机制尚不明确：直接拮抗纹状体多巴胺D2受体可能与静坐不能的发生有关，而多巴胺D2受体亲和力很弱或无亲和力的SSRIs也可以导致静坐不能。一种假说是，5-HT能神经传导增强可造成多巴胺能传导下降，进而导致静坐不能。此外，如果一种抗精神病药的D2受体亲和力远高于5-HT2A受体亲和力，理论上该药诱发静坐不能的风险也可能较高。

降低抗精神病药剂量、换药、联用拮抗药物（如，β受体阻滞剂）均可用于改善抗精神病药所致静坐不能。抗胆碱能药常用于治疗帕金森征，但帕金森征与静坐不能的机制既有重叠也有差异，此类药物治疗静坐不能的有效性仍有争议。

目前已经知道，不同抗精神病药诱发静坐不能的风险存在差异，但针对其剂量-反应关系却知之甚少。例如，使用某种抗精神病药期间发生静坐不能，减量是否有帮助？有必要综合现有的高质量证据探讨上述课题，以指导临床决策。

研究简介

在上述背景下，慕尼黑工业大学医学院等机构的研究者开展了一项系统综述及剂量-反应meta分析，探讨了16种第二代抗精神病药及氟哌啶醇单药用于成人精神分裂症急性期治疗时诱发静坐不能的风险及其剂量-反应关系。该研究4月17日在线发表于Eur Neuropsychopharmacol.。

本项研究纳入的均为随机对照研究，此类研究目前仍是评估干预手段效果的金标准。研究者尝试将所有急性期患者分为慢性精神分裂症急性加重的患者、以阴性症状为主的患者、首发患者、老年患者分别进行分析，主要终点为抗精神病药治疗期间发生静坐不能的患者数量，使用比值比（OR）分析。

本项研究最终纳入98项随机对照研究，共343个剂量组、34,225名患者，中位研究时长6周（3-26周），绝大部分（93/98）研究的偏倚风险为低到中。患者平均年龄约39岁，平均病程约14年，女性约占三分之一。除氯氮平、佐替平之外的15种抗精神病药提供了剂量-反应meta分析可使用的数据，仅急性加重的慢性患者提供了剂量-反应meta分析可使用的数据。

图1 慢性精神分裂症急性加重的患者：各抗精神病药导致静坐不能的风险及剂量-反应关系

第一行从左至右：氨磺必利，阿立哌唑，阿塞那平，依匹哌唑；第二行从左至右：卡利拉嗪，氟哌啶醇，伊潘立酮，卢美哌隆

第三行从左至右：鲁拉西酮，奥氮平，帕利哌酮，喹硫平；第四行从左至右：利培酮，舍吲哚，齐拉西酮

证据确定性：绿色，高；紫色，中；橙色，低；红色，很低

如图1，舍吲哚（4项研究，8-24mg/d）和喹硫平（9项研究，50-1200mg/d）在研究剂量范围内导致静坐不能的风险基本可以忽略不计。例如，喹硫平呈现水平的剂量-反应曲线，1200mg/d时的OR值最高（1.22, 95%CI 0.68, 2.18），且证据确定性为高。

其他抗精神病药导致静坐不能的风险差异很大。就研究剂量范围内的OR最高值而言，风险最低的是利培酮（OR 1.76, 95%CI 1.24-2.52），此时剂量为5.4mg/d；最高的是鲁拉西酮（OR 11.92, 5.18-27.43），此时剂量为240mg/d（鲁拉西酮在11项研究中的剂量范围为20-240mg/d）。

此外，大部分抗精神病药导致静坐不能的剂量-反应关系呈双曲线（到达一定剂量后进入平台，不再明显升高）或单调升高曲线（持续升高，未观察到明显拐点）。具体而言：

▶  氨磺必利（804.1mg/d进入平台, OR 4.19）、阿立哌唑（30mg/d, OR 1.9）、卡利拉嗪（4.5mg/d, OR 3.05）、氟哌啶醇（10.3mg/d, OR 3.37）、伊潘立酮（8mg/d）、利培酮（5.4mg/d, OR 1.76）的剂量-反应关系呈双曲线。

▶  阿塞那平、依匹哌唑、鲁拉西酮、帕利哌酮、齐拉西酮的剂量-反应关系呈现或基本呈现单调升高曲线。

图2 以阴性症状为主的患者：氨磺必利（左）及奥氮平（右）导致静坐不能的风险及剂量反应关系

如图2，只有氨磺必利及奥氮平提供了以阴性症状为主的患者的数据，证据确定性均为很低。

敏感性分析结果与主要分析无显著差异。主要终点相关研究的异质性不高。

临床启示

本项研究首次探讨了16种第二代抗精神病药及氟哌啶醇导致静坐不能的风险及剂量-反应关系。结果显示，不同抗精神病药导致静坐不能的风险差异很大，舍吲哚及喹硫平可忽略不计，氟哌啶醇及鲁拉西酮风险较高；剂量-反应关系观察到的效应量与此前探讨抗精神病药疗效及耐受性的网络meta分析较一致。此外，大部分抗精神病药导致静坐不能的剂量-反应模式呈双曲线或单调升高曲线。

具体而言：

▶ 舍吲哚及喹硫平导致静坐不能的风险很低。对于既往出现过较严重的静坐不能的患者，或目前因静坐不能计划换药的患者，上述两种药物的优先级或许更高。

▶ 除舍吲哚及喹硫平之外，利培酮及帕利哌酮可能也是较好的选择，因为这两种药物导致静坐不能的剂量-反应曲线未观察到陡增的现象，意味着这一风险可通过小心的加量加以避免，且两种药物的证据确定性较高。

▶ 阿立哌唑、伊潘立酮、齐拉西酮的风险也相对较低，但由于证据确定性为很低或低，所以上述结果应谨慎解读。静坐不能被视为阿立哌唑的重要副作用之一，与本项研究的结果存在出入，作者表示未找到明显的原因。

▶ 奥氮平、依匹哌唑、阿塞那平、卢美哌隆在低剂量时风险较低，但在研究剂量范围中段开始升高，提示加量过程中应注意监测。

本项研究存在一些局限性，如随机对照研究的受试者未必能充分反映真实世界患者的情况等。然而基于现有信息，本项研究的发现补充了有关抗精神病药副作用剂量-反应关系的知识，对临床决策具有一定的指导意义，尤其是慢性精神分裂症急性加重的患者。

文献索引：Wu H, Siafis S, Wang D, Burschinski A, Schneider-Thoma J, Priller J, Davis JM, Leucht S. Antipsychotic-induced akathisia in adults with acute schizophrenia: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2023 Apr 17;72:40-49. doi: 10.1016/j.euroneuro.2023.03.015. Epub ahead of print. PMID: 37075639.