TFR大家谈 | 付丹晖教授：CML初始治疗策略优化及前景展望

随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗不断的规范化，对TKI有最佳反应的慢性髓系白血病（CML）患者预期寿命接近一般人群，10年生存率可达80%～90%。但仍有部分患者面临治疗失败、疾病进展的问题。研究者一直在积极探索，从治疗失败预测、预后评估、治疗策略优化等多个角度提高初始治疗成功率，帮助更多患者更快、更好地达到阶段性治疗目标，最终延长生存期、改善生活质量和获得无治疗缓解（TFR）。基于此，医脉通诚邀福建医科大学附属协和医院付丹晖教授接受采访，就CML初始治疗策略优化及前景展望发表真知灼见。

医脉通：随着TKI药物的出现，CML患者预后显著改善。初始治疗方案的选择对于CML患者是否能尽快达到最佳缓解非常重要，依您看，为患者制定初始治疗策略时可能遇到哪些挑战？

付丹晖 教授

TKI药物开启了整个血液肿瘤靶向治疗的先河，引领着CML治疗向前发展。我们在制定初始治疗策略时，目前主要面临以下几个方面的挑战：

第一，CML初始治疗TKI的选择。一代TKI伊马替尼的问世，显著地改善了CML患者的生存期，并提高了患者的生活质量。二代TKI（例如尼洛替尼）和三代TKI（例如Ponatinib、奥雷巴替尼）的陆续面世，提高了患者的治疗反应率和治疗深度，助力TFR的实现。因此，为新诊断CML患者（尤其是中高危患者）制定策略时，一线治疗如何个体化选择TKI是我们面临的挑战。

第二，CML的预后评估、危险分层。除了根据国内外指南推荐的预后评估系统进行危险分层，近期多项研究提示患者存在其他预后不良的遗传学改变和基因突变。如何更合理、更有效地使用这些评分系统和不良预后因素，使得治疗更精准是亟待解决的难题。

第三，每个患者具有不同的临床特征：年龄、合并症、伴随用药等均会影响TKI的疗效，TKI不良事件的管理也会影响到初始治疗整体策略的优化，进而影响CML患者的长期生存。因此，为不同患者制定个体化治疗策略是挑战之一。

第四，患者的治疗依从性不佳。部分患者在治疗过程中可能因为经济负担重、计划生育等原因不遵医嘱用药（例如自行停药、不规律服药），这将会导致TKI用药不足量、不足疗程，进而影响TKI疗效。

第五，耐药问题是TKI药物治疗面临的严重挑战之一，制定策略时需重点关注。针对BCR-ABL激酶区的突变，一代TKI伊马替尼较二代TKI如尼洛替尼等具有更高的耐药突变，且耐药突变谱更广。此外，部分患者可能存在非BCR-ABL激酶区突变导致的耐药，这方面还需我们积极探索，以更好地指导治疗。

医脉通：为优化CML患者初始治疗策略，能否请您结合研究进展和临床实践谈谈临床医生可采取哪些措施？

付丹晖 教授

总体而言，初始治疗策略应当个体化、精准化。我们应依据患者的疾病分期和危险分层、年龄、合并症、合并用药等因素，并结合患者的治疗目标、TKI的疗效和安全性进行综合评估，合理优化治疗方案，减少治疗失败、获得最佳生存，提高生活质量、实现功能性治愈。具体如下：

第一，通过预后评估，早期预测，优化初始治疗。根据国内外的权威指南，目前常用的预后模型包括Sokal评分、Hasford评分、EUTOS评分和ELTS评分等。其中ELTS评分被更多认可和使用，它对中高危患者CML相关的死亡率以及长期生存预测更为精准。Sokal积分不适用于二代TKI作为一线治疗的疾病预后分层。北大人民医院江倩教授团队也开发了“一线伊马替尼治疗失败（IMTF）预测模型”，利用此模型可早期预测伊马替尼治疗结局、及时识别治疗失败的高风险人群。在制定一线治疗方案时，对IMTF高危人群我们推荐二代TKI治疗；若患者拒绝或不能使用二代TKI，考虑到患者治疗失败的高风险，我们会对患者进行更加严密的疗效监测、积极的疗效评估，并及时进行治疗方案的调整。此外，无失败生存预测评分（FFSPS）、成人共存疾病评价指数（ACE-27）这两个评分系统对慢性期CML最佳TKI治疗策略有一定的指导作用，但这两个评分系统的相关研究纳入病例数较少，随访的时间不长，仍需一定的时间和患者数量积累。

第二，规范化治疗。依据指南，结合年龄、疾病分期、合并症、确定患者的治疗目标进行规范化治疗。相较于欧美国家，中国CML患者中位年龄较小，既往回顾性研究显示这部分CML患者多数具有停药意愿。对于这些期望停药的年轻患者，选择二代 TKI 有望快速获得持久的深层分子学反应，助力TFR的实现。老年患者常存在心脑血管基础疾病，主要以延长总生存、提高生活质量为治疗目标，一代TKI伊马替尼引起的的心血管相关不良反应发生率较低，故伊马替尼也是老年CML患者的一线治疗选择。所以不同的治疗目标有助于一线TKI的选择。

第三，关注中高危患者及耐药问题。越来越多的研究显示，TKI耐药除了与BCR-ABL激酶区的突变有关外，可能与基线状态下的不良遗传学改变有关，譬如高危的附加染色体异常（HR-ACA）、体细胞突变（例如HMGCLL1、ASXL1等），而二代TKI可能消除不良预后突变影响，更有助于降低疾病进展。

第四，若患者对伊马替尼耐药或患者接受伊马替尼治疗一线治疗后未达到相应治疗反应节点，应及时、尽早转换二代TKI药物（例如尼洛替尼）等，降低疾病进展。

第五，在CML全程管理当中，提高患者的依从性。加强医患沟通，让患者按医嘱足剂量、足疗程用药，定期进行的规范化监测，获得最佳疗效。

医脉通：针对目前CML初始治疗现状及存在的挑战，您觉得未来有哪些值得探索的方向？

付丹晖 教授

未来的探索主要是围绕我们目前所面临的挑战，具体如下：

第一，预后模型进一步优化。近年来，部分探索性预后模型不仅纳入了临床因素，也纳入了细胞和分子遗传学、共病负担（ACE-27）等指标。值得关注的是社会人口因素，即患者性别、种族、经济收入、受教育程度、医保覆盖状况和家庭支持度。这些因素会直接影响到诊断的及时性、医疗的可及性以及患者治疗的依从性。以诊断及时性为例，若患者受教育程度低、经济状况差，家庭支持度也较低，患者初诊时可能已经错过了最佳治疗期，其疾病进展到了晚期，且伴有合并症，这些都会影响患者的治疗反应和治疗结局。所以在CML患者预后评估方面，平衡各项预后指标权重、整体统筹建立预后模型将是一个很有前景的发展方向。

第二，优化TKI的使用及不良事件管理。根据上市前临床研究和上市后真实世界研究，尼洛替尼剂量进行优化。与尼洛替尼400mg bid相比，300mg bid疗效相同而不良事件减少。借鉴二代TKI的临床研究模式，不断优化其他TKI剂量，在保证疗效的同时最大程度减少毒副作用。

第三，是否需要对耐药突变进行早期检测？因为CML-CP患者BCR-ABL激酶区突变发生的概率较低，所以目前并不推荐初诊患者进行BCR-ABL激酶区突变检测。一旦TKI应答未达到最佳疗效或疾病进展至加速期或急变期，则需要及时进行BCR-ABL激酶区突变检测。结合近期的研究数据，伊马替尼治疗失败与体细胞突变存在较大关联。这部分体细胞突变多数与表观遗传学修饰相关，譬如 ASXL1、IKZF1等。这部分非BCR-ABL激酶区耐药突变也是未来临床上值得探索的方向。

第四，深入研究不同患者初始治疗反应出现差异的分子学机制。在使用同一种TKI药物治疗的情况下，部分患者应答欠佳甚至发生疾病进展，部分患者却可获得深度反应。为解决这一问题，我们可能需要扩大、加深CML患者的细胞遗传学和分子遗传学改变的探讨范围。

第五，探究改善患者用药依从性的策略。开展线上、线下的患教，建立CML患者慢病管理群，并安排专职医护人员在群里做随访督导、疾病宣教，这些措施都有助于患者依从性的进一步提高。

第六，探索三代TKI及新型药物的应用。如新一代靶向 BCR-ABL1 蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）的抑制剂在 TKI耐药或不耐受的慢性期CML患者中取得了较好疗效，联合TKI是否会增强治疗反应而不加大药物副作用，也是今后研究的热点。

付丹晖 教授

福建医科大学附属协和医院血液科     

福建省血液病研究所

主任医师  教授   硕士生导师         

中国女医师协会血液专委会白血病学组 常委

福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员

中国女医师协会血液淋巴瘤专业委员会 委员

福建省医师协会血液内科分会白血病学组 副组长

福建省医学会血液学分会 委员

中国民族医药学会血液学分会 常务理事

中华预防医学会血液安全专委会 委员

福建省输血协会 副理事长

福建省临床用血质控中心 主任委员

福建省输血协会输血管理专业委员会 主任委员

中国医师协会输血分会细胞治疗专委会 委员

«中国输血杂志» 编委

«临床输血与检验» 编委

国家卫生健康委员会医疗行业标准评审专家

国家血液安全核查专家组成员

MCC号TAS23041575有效期2024-04-27，资料过期，视同作废。