预测HBeAg阳性慢乙肝患者「肝脏炎症」的新指标——血清HBsAg和HBcrAg水平

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导读

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）主要通过宿主对肝细胞炎症损伤的免疫应答介导肝细胞损伤。慢性肝脏炎症不仅阻碍机体清除HBV，而且可以促进肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌进展。因此，早期评估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的肝脏炎症活动度并逆转其进展至关重要。肝活检是评估肝脏炎症的金标准，但其存在一定局限性与风险，在临床实践中，迫切需要更多的非侵入性指标对肝脏炎症进行诊断分级。

近日，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授团队联合北京大学基础医学院鲁凤民教授团队发表了一项相关研究，结果显示：在HBeAg阳性CHB患者中，血清HBsAg、HBcrAg、ALT和AST水平与肝脏炎症分级相关。对于未经治HBeAg阳性患者，联合HBsAg和AST水平对显著炎症具有良好的诊断效能。

研究方法

纳入2007年6月至2008年7月期间从首都医科大学附属北京佑安医院前瞻性招募的94例接受核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NAs）单药治疗的CHB患者，包括74例HBeAg阳性和20例HBeAg阴性患者，给予恩替卡韦（entecavir，ETV）或阿德福韦酯（adefovir，ADV）治疗。

在基线和治疗期间，测定血清HBV RNA、HBV DNA、HBsAg、HBcrAg、ALT和AST水平。在基线和治疗60个月后行肝活检，测量肝内HBV DNA和cccDNA水平，并评估肝脏炎症活动度。根据Scheuer评分系统，显著炎症定义为G≥3，炎症逆转定义为G下降≥1。

研究结果

1. 患者的基线特征

入组患者主要为男性（n=74，78.7%），中位年龄为35.5岁，中位BMI为23.8。42例患者有HBV基因型数据，其中71.4%（30/42）为基因C型。招募后，47.9%（45/94）的患者接受ETV治疗，52.1%（49/94）的患者接受ADV治疗。与HBeAg阴性患者相比，HBeAg阳性患者血清HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg水平，以及肝内HBV DNA和cccDNA水平均显著更高（表1）。

表1  患者的基线特征

2. 血清和肝内HBV标志物、ALT和AST与炎症活动度分级的相关性

对于基线HBeAg阳性患者，血清HBsAg和HBcrAg水平与炎症分级呈弱负相关（r=-0.39，P=0.008；r=-0.34，P=0.02），而ALT和AST水平与炎症分级呈弱正相关（r=0.39，P<0.001；r=0.38，P<0.001）（图1）。

图1  基线HBeAg阳性患者HBV标志物、ALT和AST与炎症分级的相关性

NAs治疗60个月后，上述相关性消失，肝内HBV DNA和cccDNA水平与炎症分级呈正相关（r=0.29，P=0.04；r=0.29，P=0.04）（图2）。

图2  HBeAg阳性患者治疗60个月后HBV标志物、ALT和AST与炎症分级的相关性

在HBeAg阴性患者中，上述血清和肝内HBV标记物、ALT和AST在基线和NAs治疗后与炎症分级均无相关性。

3. 对于基线HBeAg阳性患者，联合HBsAg和AST水平对显著炎症具有良好的诊断效能

基线时，存在显著炎症的患者血清HBsAg和HBcrAg水平较低，血清ALT和AST水平较高，年龄较大。为评估上述变量诊断显著炎症的效能，研究者进行了ROC分析。结果显示，这些标记物联合应用可提高诊断效能，AST>101（U/L）+HBsAg<4（log10 IU/mL）诊断显著炎症的AUROC为0.896（95% CI 0.802-0.990；P<0.001），敏感性为57.1%，特异性为100%。

4. NAs治疗60个月后炎症分级变化

抗病毒治疗60个月后，几乎所有患者的肝脏炎症分级均改善至G1，无患者出现炎症进展。

研究结论

本研究旨在明确与肝脏炎症分级相关的因子。研究发现，在HBeAg阳性CHB患者中，血清HBsAg、HBcrAg、ALT和AST水平与炎症分级相关。对于未经治HBeAg阳性患者，联合HBsAg和AST水平对显著炎症具有良好的诊断效能。此外，研究发现在NAs治疗60个月后，几乎所有患者的肝脏炎症分级均改善至G1。

郑素军 教授

• 主任医师，教授，博士生导师

• 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科主任

• 北京市科技新星

• 北京市卫生局“十百千”卫生百名人才

• 北京市卫生系统高层次卫生技术人才

• 中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

• 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书

• 佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专委会主任委员

• 北京医学会肝病学分会委员

• 第一作者或通讯作者发表相关SCI论文25篇

鲁凤民 教授

• 北京大学医学部病原生物学系主任、教授、博士生导师

• 主要从事病毒性肝炎的实验室诊断、HBV感染相关肝癌发病机制等研究

• 作为课题负责人承担的课题有“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“十一五” I期课题“乙型和丙型病毒性肝炎诊断及临床监测的研究”、 “十二五” 课题 “乙型病毒性肝炎临床诊断及监测技术的研究”；北京市科技计划“病毒性肝炎防治关键技术研究”课题；国家自然科学基金面上项目“HBx通过激活ERKs影响细胞周期素D1蛋白质转移”；以及“863”、“973”计划等

• 在病毒性肝炎研究方面曾获国家科技进步二等奖一次

• 在包括New England Journal of Medicine、Cancer Research、American Journal of Human Genetics、Cancer Cell等杂志共发表SCI收录研究论文约50篇，中文论文50余篇

赵景 博士

• 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科医师

• 医学博士

参考文献：Jing Zhao, Dandan Bian, Hao Liao, Yang Wang, Yan Ren, Yingying Jiang, Shuang Liu, Xinyue Chen, Zhongjie Hu, Zhongping Duan, Fengmin Lu, Sujun Zheng. Serum HBsAg and HBcrAg is associated with inflammation in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Mar 31;13:1083912. doi: 10.3389/fcimb.2023.1083912.