CCIF2023 |钱菊英教授：冠心病治疗领域的下一个十年展望

随着诊疗技术和器械研发的快速发展，近年来在冠心病治疗领域取得了重要的进展，在以后的十年冠心病治疗领域又将迎来哪些进展？4月22日，在第二十六届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2023）的“未来已来”主题论坛上，来自复旦大学附属中山医院、上海市心血管病研究所、国家放射与治疗临床医学研究中心的钱菊英教授对此进行了展望。

ASCVD药物治疗

 

1.残余胆固醇风险控制：新靶点，新药物

 

对于动脉粥样硬化，目前已有多种管理策略，尤其是对于血脂的管理。近年来，在降脂治疗领域取得了一定的进展。虽然他汀治疗仍然是降脂治疗的基石药物，但作为联合用药，胆固醇吸收抑制剂、PSCK9抑制剂逐渐在临床上进行推广应用。小核酸药物则引领了降脂药物“更精准机制、更方便用药和更丰富靶点”的发展趋势。

 

除靶向LDL-C的药物外，针对Non-HDL和Lp(a)等次要靶点的药物也相继被研发。然而，传统的降脂药物和多种新型降脂药物均对Lp(a)的作用有限，目前正在研发针对Lp(a)的小核酸药物。

 

 

图1 降脂药物的发展趋势

 

（1）依折麦布

 

IMPROVE-IT试验共纳入18144例极高危急性冠脉综合征（ACS）患者，观察在辛伐他汀40 mg基础上加用依折麦布或安慰剂治疗对心血管事件的影响。

 

中位随访时间6年显示，依折麦布联合他汀可将LDL-C降至54 mg/dL左右，且能进一步降低主要不良心血管事件（MACE）风险。

 

（2）贝派地酸

 

今年ACC年会期间公布的CLEAR-OUTCOMES试验共纳入13970例他汀类药物不耐受及患有心血管疾病或心血管疾病高风险患者。

 

中位随访40.6个月显示，降胆固醇药物贝派地酸可将不能耐受他汀类药物的高胆固醇患者的MACE风险降低13%。

 

（3）针对PCSK9靶点的新型降脂药物

 

目前PCSK9降脂药物主要作用于两个层面：①抑制PCSK9蛋白/LDL受体作用（如单克隆抗体、口服药物）；②抑制PCSK9蛋白合成（如小核酸药物）。

 

除LDL-C调控功能外，近年来越来越多的研究表明PCSK9还存在多个作用途径来调节肝脏的脂质代谢，如图2所示。

 

 

图2 PCSK9调节肝脏脂质代谢的多种作用途径

 

①PCSK9单抗

 

FOURIER & ODYSSEY OUTCOMES研究均显示，PCSK9单抗可显著降低MACE事件风险。ACC 2023发表的FOURIER系列荟萃分析及ODYSSEY OUTCOMES事后分析也再次印证了干预PCSK9靶点的有效性及持久获益。

 

②PCSK9抑制剂口服药物

 

MK-0616 Ⅱb期研究显示，MK-0616可显著降低ASCVD患者LDL-C水平。

 

③首个siRNA降脂药物

 

ORION系列研究显示，首个siRNA降脂药物Inclisiran可持续、稳定的降低胆固醇水平且安全性良好。目前，多项相关心血管结局试验（CVOT）正在进行中。

 

（4）针对Lp(a)靶点的新型降脂药物

 

Lp(a)是一种脂蛋白颗粒，针对其的研究尚不透彻，现有降脂策略降低Lp(a)的疗效也不理想。

 

目前，多种新型降Lp(a)药物正在研发中，包括Pelacarsen（3期）、Olpasiran（2期）、LY3819469（2期）和SLN360（1期）等。

 

①Pelacarsen

 

PelacarsenⅠ期临床研究，共纳入5个国家30个中心的286例确诊心血管疾病且Lp(a)水平>150 nmol/的受试者。研究显示，从基线至25-27周，与安慰剂组相比，Pelacarsen组患者Lp(a)呈剂量依赖性显著降低，且每周使用20 mg Pelacarsen治疗的患者Lp(a)降低达到最大效果（80%），当Pelacarsen使用剂量达到最高时，98%的患者能达到Lp(a)≤50 mg/dL。

 

目前，Pelacarsen III期临床试验正在进行中，旨在证明与安慰剂相比，Pelacarsen在降低Lp(a)＞90 mg/dL患者MACE（心梗、卒中、心血管死亡或紧急冠脉血运重建）风险方面具有优势，我们拭目以待。

 

②Olpasiran

 

OCEAN(a)-DOSE 2期试验纳入281例已确诊ASCVD且Lp(a)>150 nmol/L的患者。研究显示，Olpasiran 每12周给药≥75mg可降低ASCVD患者的Lp(a) 达95%以上，且基线Lp(a)较高患者Lp(a)绝对降低幅度更大。

 

2.残余炎症风险控制

 

残余炎症风险被定义为hsCRP ≥2 mg/L。NLRP3、IL-1β、CRP免疫轴是残余炎症风险的有效干预靶点。IL-1β单克隆抗体（如卡纳单抗）和秋水仙碱是有循证证据的药物。

 

（1）IL-1β单克隆抗体

 

CANTOS研究是首个证实抗炎治疗可改善冠心病患者预后的临床研究，具有里程碑意义。CANTOS Ⅲ研究中位随访3.7年显示，在他汀类药物治疗基础上，每3个月接受150mg卡纳单抗皮下注射可将心肌梗死后心血管事件复发率显著降低15%。

 

（2）秋水仙碱

 

COLCOT研究显示，0.5 mg秋水仙碱可以显著降低心梗患者首次缺血性心血管事件风险23%。

 

LoDoCo2研究显示，0.5mg秋水仙碱可显著降低慢性冠状动脉疾病患者的心血管事件风险31%。

 

3.血栓与出血风险平衡管理

 

传统药物阿司匹林一直是抗血小板治疗的基石药物，双联抗血小板治疗（DAPT）也是P2Y12受体抑制剂加阿司匹林。那么，如果患者不能耐受阿司匹林，在进行DAPT时，除选用P2Y12受体抑制剂外还可以选择哪种药物呢？OPTION研究是首个探讨中国人群PCI术后DAPT优化策略的研究，研究显示，在不耐受阿司匹林的患者中，吲哚布芬或可作为替代治疗药物。

 

4动脉粥样硬化观点的七个改变

 

Nature发表的研究总结了20年来医学界对动脉粥样硬化观点的7个改变，或对动脉粥样硬化和冠心病的理解具有一定的影响，如下表所示。

 

表1 20年来医学界对动脉粥样硬化观点的7个改变

 

 

小结

➤1910s，百年胆固醇理论不断发展，是血脂治疗以及ASCVD防治的理论基

础。

➤1950s，LDL-C被认为是致动脉粥样硬化的脂蛋白。指南推荐将LDL-C作为主要干预靶点；且LDL-C干预，越早越好，越低越好。

➤1980s，首个他汀被发现。30年循证探索奠定了他汀降脂治疗的基石地位，并引领了以他汀为基础的联合治疗。降脂治疗方案有了更多选择。

➤2010s，ASCVD危险评估和分层，指导LDL-C目标及调脂策略，确保降脂治

疗的个体化和受益最大化。

➤20年来，动脉粥样硬化探索有了新的改变，炎症学取得了实质性发展，促进斑块稳定或消退的新疗法将可期待。

 

冠脉介入精准化时代

 

1.血流储备分数（FFR）

 

在造影下很多局部病变往往混合部分难以分辨的弥漫性病变。FFR的出现可以更精准地指导介入治疗：

➤患者水平：从冠心病患者群体中，筛选出存在功能性缺血的患者；

➤血管水平：从多支病变血管中，分辨出功能性缺血、需要干预的血管；

➤病变水平:从多处病变中，找出功能性缺血、需要干预的病变并精准定位。

 

研究显示，与冠脉造影相比，FFR可以对36%的病变进行重新定义和识别。

 

2.无创衍生FFR

 

近年来，衍生了一系列的新FFRs产品，如QFR（定量血流分数）。FAVOR Ⅲ研究显示，与造影指导的PCI相比，QFR指导的PCI可显著改善患者1年临床终点。QFR指导组患者1年MACE事件发生率显著低于造影指导组（5.8% vs. 8.8%），相对风险下降35%。

 

3.影像技术与功能评价的AI一站式融合手段

 

OFR（基于OCT的FFR）、UFR（基于IVUS的FFR）等结合了影像学评估信息与功能学信息，或可更好的理解冠脉病变，实现精准化治疗。

 

冠脉介入无植入时代

 

目前，冠脉介入已进入第四次革命，即冠脉介入无植入时代：

➤第一次革命（1977年）：Gruertzig首次进行经皮腔内冠脉成形术（PTCA），开辟冠心病介入治疗新纪元；

➤第二次革命（1986-1987年）：法国医生Jacques Puel和瑞士医生Uirich Sigwart共同报告了首例临床PTCA后支架植入，介入诊疗进入裸金属支架（BMS）时代；

➤第三次革命（2003-2004年）：为解决BMS支架内再狭窄，药物洗脱支架（DES）应运而生，如Cypher支架（2003年）、Taxus支架（2004年）；

➤第四次革命：冠脉介入无植入时代，包括完全可降解药物支架（BRS）和药物涂层球囊（DCB）。

 

（1）BRS

 

目前，我国在BRS领域的研发位于世界先进水平，XINSORB BVS 是国内首个生物可吸收支架，Firesorb BVS支架也在研发过程当中。

 

表2 BRS原理

 

 

未来，除支架更迭以外，我们也期待能开发出新型的支架金属平台，如锌、铁和镁基的支架。目前，铁基的支架已经进入到临床研究，初步随机试验结果较好。因此，期待未来十年在可降解支架领域取得更好的进展。

 

未来，BRS在以下方面有待进步：

✔支架机械性能（支撑力）；

✔支架通过性；

✔支架可视性（示踪性）；

✔支架断裂；

✔病变适用范围。

 

 

BRS我国现状及展望：

✔BRS的诞生源于“血管功能恢复治疗（VRT）”的理念，其利大于弊；

✔目前BRS大多数“弊”，源于其材料及技术工艺，随着技术等进步，均可以逐步克服；

✔是否所有病变都合适用BRS？

✔BRS远期预后尚缺少更长时间的RCT研究（3年以上）；

✔DAPT的时间是否需要进一步延长？

 

（2）药物涂层球囊

 

现在第一代药物球囊的应用已经比较广泛，且多采用紫杉醇药球。目前，雷帕霉素和雷帕霉素衍生物的药物球囊（如BA9药物球囊）已经逐步通过临床试验进入临床使用。

 

结语

 

➤ASCVD管理和预防的新药物、新靶点：针对胆固醇、炎症、血栓等残余风险；

➤ASCVD精准评估：结合无创功能学和影像学的评估，可以更精准地评估病变现在甚至未来的风险，从而进行更好地管理。

➤ASCVD介入治疗：介入无植入时代的到来（药物球囊适应证的拓展，可降解支架的研发），可为ASCVD提供更好的管理手段。