“适”关医保 | 丁凯阳教授&王鲁群教授：高效低毒，霍奇金淋巴瘤创新药物注射用维布妥昔单抗纳入医保，助力患者走向临床治愈

       近日，中国首个获批上市的CD30靶向抗体偶联药物（ADC）——安适利^®（注射用维布妥昔单抗，以下简称BV）正式被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》。值此之际，我们特别启动了“适”关医保系列采访，通过邀请血液学专家全面评价医保支持下BV的应用价值与临床潜力，以期为更多CD30阳性淋巴瘤*患者寻求更大临床获益。本系列第3期特邀安徽省肿瘤医院丁凯阳教授和山东大学齐鲁医院王鲁群教授分享BV在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）中的应用。

医脉通：霍奇金淋巴瘤（HL）是一种累及淋巴结和淋巴系统的血液恶性肿瘤，其中cHL约占HL的90%¹。请您谈谈目前中国cHL的治疗现状，cHL患者仍有哪些未被满足的治疗需求？cHL规范化诊疗的推进还面临哪些挑战？

丁凯阳教授：HL在西方人群中发病率较高，而在亚洲人群中发病率相对较低。cHL是HL最常见的类型，目前其治疗多使用标准ABVD（阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）联合化疗方案，患者总体预后较好，可能实现临床治愈，但仍有1/3左右的cHL患者对一线治疗难治或后期复发²。目前国内对于复发/难治性cHL的首选二线挽救方案是大剂量化疗序贯自体干细胞移植巩固，但有大量患者因既往接受过多疗程化疗或自身年龄、身体状况以及脏器功能情况等原因不符合移植条件。如何改善复发/难治性cHL患者的临床结局是临床医生面临的挑战。

传统一线放/化疗虽然治愈率较高，但治疗相关毒副作用也较大。如化疗常用药物博来霉素引起肺毒性的风险较高，特别是本身合并慢性肺部基础疾病的患者，使用博来霉素可能导致肺纤维化等；对于行放疗的患者，可能诱发骨髓抑制等不良反应，这些毒副反应的发生大大降低了患者生活质量。因此在临床实践中，不仅需关注疗效，还应重视治疗相关毒副反应，包括脏器功能的损伤和继发性恶性肿瘤的发生等。目前临床亟需高效低毒的治疗药物替代传统治疗方法，以期提高患者生存率并改善生存质量。

目前cHL的治疗强调全程化管理，包括患者基线评估、中期疗效评估以及治疗结束后的定期随访，如可根据2个疗程治疗后的PET-CT（PET2）结果，评估患者既往治疗效果及后续治疗方案是否需要调整。但在临床实践中，部分医生尤其是基层医生的标准化、规范化、个体化诊疗能力较弱，缺乏临床诊疗经验，且对治疗相关毒副作用认识不足；部分患者因新药医保未覆盖等原因而有较重经济负担，依从性较差。种种因素导致cHL的规范化诊疗仍有待加强。

医脉通：随着对疾病认识的加深及新药的临床应用，中国cHL患者的治疗选择不断增加，其中靶向CD30的ADC药物BV是临床医生关注的焦点之一。在您看来，它有何独特之处？在cHL的治疗中具有哪些优势？

王鲁群教授：BV作为我国首款获批上市的血液肿瘤领域的ADC药物，高效低毒且能精准靶向CD30阳性淋巴瘤细胞，为CD30阳性淋巴瘤*患者带来了新的希望。医保政策落地进一步促进了其临床可及，将有力推动我国淋巴瘤治疗领域的发展。对绝大多数cHL，治疗目标即达到临床治愈，但通过既往单纯的以化疗为主的治疗，有相当多患者无法实现这一目标。CD30是cHL的重要生物标志物，在HL标志性的HRS细胞表面强表达，同时在正常细胞表面表达有限，使其成为HL良好的治疗靶点。

靶向CD30的BV具有独特创新结构，由靶向CD30的人鼠嵌合的单克隆抗体、可被人体蛋白酶切割的连接桥以及微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。BV经注射进入体内后，会与细胞表面的CD30受体特异性结合，其复合物被细胞快速内吞并转运至溶酶体，BV的连接桥被蛋白酶降解后释放出细胞毒素MMAE。MMAE与微管蛋白结合，抑制细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成，破坏细胞内的微管网络，诱导细胞周期阻滞，导致表达CD30的肿瘤细胞凋亡。

BV的治疗优势在于，采用了创新ADC技术，与传统化疗方案相比，治疗窗更宽、适用的患者人群更广；可高效杀伤CD30阳性肿瘤细胞，具有特异性和强效性；且因其偶联的细胞毒素释放于细胞内发挥抗肿瘤作用，因此具有良好的安全性和耐受性，严重不良事件导致的停药率低。

医脉通：BV作为cHL治疗的创新药物之一，其全球处方治疗已逾十年，积累了丰富的循证医学证据和临床使用经验，请您结合相关研究谈一谈BV在cHL治疗领域有哪些应用？足量足疗程的BV治疗能够为cHL患者带来哪些获益？

丁凯阳教授：cHL在病理诊断方面有两个重要的免疫组化指标，即CD15和CD30，大多数患者均阳性表达，因此为其治疗药物的探索提供了一定方向。BV单药治疗复发/难治性cHL，获得完全缓解的患者5年总生存（OS）率可达64%³。如联合其他低毒的化疗药物或不同作用机制的药物，患者缓解率及OS将获得进一步改善，如BV+ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、BV+苯达莫司汀等，对于无法耐受化疗的患者，也可联合PD-1单抗⁴，后续可选治疗包括自体干细胞移植及CAR-T等。cHL是可能实现临床治愈的肿瘤，作为复发/难治性cHL的治疗优选，只有足量足疗程的BV治疗才能尽可能杀死残存肿瘤细胞，以达到最佳治疗效果，减少患者复发。

医脉通：中国幅员辽阔，各地区的发展不均衡，cHL诊疗水平存在较大差异。此次BV获批进入国家医保目录用于复发/难治性cHL的治疗，请您谈谈这对中国cHL规范化治疗的推进将产生哪些影响？

王鲁群教授：BV获批进入国家医保目录后，价格降低且医保可报销，显著提高了其临床可及性，有助于更多CD30阳性淋巴瘤*患者实现足量足疗程的规范治疗。在降低医疗成本的同时，可大大提高临床疗效，将成为更多患者的治疗新选择，尤其是对于化疗药物耐药、高龄、虚弱、存在合并症的患者，使用高效低毒的BV治疗有望提高其生存率并改善生存质量。

未来随着BV在临床中的广泛应用，广大医务工作者将在临床实践中积累更多的使用经验，从而进一步推进规范化治疗的发展。同时由于其可及性增加，将助力缩小我国各地区诊疗水平差距，使患者在不同地区、不同医院都能接受规范化、均一化的治疗方案，以期实现更大获益。

医脉通：对于复发/难治性cHL未来的治疗前景，您还有哪些展望？您认为cHL未来还存在哪些值得探索的研究方向？

丁凯阳教授：对于cHL，应尽量在初诊时即根据是否存在大包块等高危因素识别出易发生难治/复发的患者，以更好地为患者制定全程化治疗和管理方案，减少复发。对于复发/难治性cHL，入组新药临床试验可能为既往接受过标准化治疗的患者带来更好的再次缓解和更长的缓解持续时间，其中靶向CD30的CAR-T细胞也可能是潜在的有效治疗方法。推动新药和新技术的临床研究及应用，将为这些患者带来更多获益。

王鲁群教授：尽管cHL是血液肿瘤领域可能达到临床治愈的为数不多的肿瘤之一，但仍有部分患者，即使采用了有效的联合化疗方案，还是会走向难治/复发，无法实现长期生存。对于这部分患者，采用BV等抗体类靶向药物和非抗体类小分子靶向药物联合传统化疗，后桥接自体干细胞移植，或将BV联合同样获批cHL适应症的PD-1/PD-L1抗体，可能助力其实现临床治愈。与此同时，BV和化疗药物或PD-1/PD-L1抗体如何实现最佳联合、和自体干细胞移植如何进行最佳桥接，以及干细胞移植后维持治疗多久可达到既降低毒副反应、又不至于治疗不足的目的，均值得进一步探索。

总结

本期丁凯阳教授和王鲁群教授结合自身临床经验分享了我国cHL治疗现状、CD30靶向药物BV为复发/难治性cHL患者带来的良好获益以及其未来发展方向，并指出了BV规范化用药的必要性。至此，“适”关医保系列采访将告一段落，感谢6位专家的分享和解答，希望该系列采访能为广大医务工作者提供有价值的信息和参考。

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

丁凯阳 教授

安徽省肿瘤医院血液肿瘤科主任

博士、主任医师、副教授、硕导

中科大附一院血液科淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员

中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤委员会委员

安徽省血液学分会候任主委

安徽省医师协会血液学分会常委

安徽省淋巴瘤专科联盟理事长

安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会副主任委员

安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员

获省级科技进步二等奖2项，专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治

王鲁群 教授

山东大学内科学/齐鲁医院血液科教授、医学博士

亚洲骨髓瘤网（AMN）委员

中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤与浆细胞病学组委员

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟委员 

中国医药教育学会血液专业委员会常委 

中国老年病学会血液病专家委员会常委 

中国老年医学会血液专业委员会委员 

山东省医学会血液学专业委员会委员 

山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

山东省多发性骨髓瘤工作组组长

*仅供医疗卫生专业人士使用

Document Number: C-APROM/CN/BRENP/0047

Approved on: 4/24/2023