朱华渊教授：踏浪前行，新药引领慢性淋巴细胞白血病诊疗新前沿

慢性淋巴细胞白血病（CLL）在我国的发病率逐年上升，严重威胁中老年人群的身体健康，近年来愈发得到重视。FCR方案的出现改善了CLL患者的生存，但CLL治疗仍存在未被满足的临床需求。新药时代，随着新型抗CD20单克隆抗体、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂的加入，CLL的治疗和预后发生了巨大的改变。2023年4月14日-16日，中华医学会第二次全国淋巴细胞疾病学术大会在天津成功召开。与会期间，医脉通特邀江苏省人民医院朱华渊教授接受采访，谈谈我国CLL的诊疗进展。

会议官网中华医学会第二次全国淋巴细胞疾病学术大会 时间：2023/04/14~04/16 地点：天津市 进入会议

医脉通：对于CLL来说，不是所有患者都需要治疗，一部分患者进行密切观察和定期复查即可。但如果患者在观察或复查过程中出现了治疗指征，就应立刻启动治疗。首先，能否请您简单介绍一下CLL的治疗指征有哪些？

朱华渊教授：CLL的治疗指征可以简单的理解为疾病的增长速度、肿瘤负荷以及是否侵犯到脏器，如淋巴细胞的增长速度（进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间[LDT]<6个月可作为治疗指征，但如果初始淋巴细胞<30×10⁹/L，不能单凭LDT作为治疗指征）、淋巴结大小（巨块型淋巴结肿大[如最长直径>10cm]或有症状的淋巴结肿大）、巨脾（如左肋缘下>6cm）或有症状的脾肿大。如果患者出现贫血或血小板减少，临床上强调进行性骨髓衰竭，表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。并且还需要排除患者是否存在自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症引起的血细胞减少，对于这部分患者，只有在对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳的情况下才考虑进行治疗。在最新版CLL诊疗指南对治疗指征的表述中，还提到了相关脏器功能的累及情况，即CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。此外，存在下列至少一种疾病相关症状也是CLL的治疗指征：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10；②严重疲乏（如ECOG体能状态评分≥2分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温>38.0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。而第二肿瘤的发生不作为CLL的治疗指征，这部分患者的治疗需要临床医生在实践中把握。如果患者出现BTK抑制剂引起的绝对淋巴细胞计数的增长以及淋巴结肿大，不能贸然停药。此外，如果患者在治疗过程中出现疾病进展，也可作为启动下一线治疗的指征。

医脉通：以BTK抑制剂为代表的靶向治疗打破了CLL治疗的格局，给患者带来了前所未有的获益，但有部分患者会出现BTK抑制剂耐药，对于这部分患者还可以选择哪些靶向药物？

朱华渊教授：随着BTK抑制剂在国内的上市，经过五年左右的时间，逐渐出现一部分BTK抑制剂耐药的CLL患者。对于BTK抑制剂耐药患者的治疗选择，在可及的情况下，鼓励患者参加临床试验，包括BCL-2抑制剂以及可逆性非共价BTK抑制剂等的相关临床试验。而临床上目前也有其他可以选择的药物，包括BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等。

医脉通：您认为MRD检测对CLL的临床诊疗以及预后评估有何意义？

朱华渊教授：MRD的概念已经更迭了两三个时代。在化学免疫治疗时代，MRD阴性提示患者无进展生存期（PFS）的延长；到了靶向治疗时代，由于能够达到MRD阴性的患者比例相对较少，因此临床上对于MRD检测的重视程度较低；随着目前对于CLL的新药联合下的有限疗程治疗的探索，MRD检测又再次被提起。不管是化学免疫治疗时代，还是新药时代下的有限疗程治疗，MRD阴性都与患者PFS的延长有一定相关性，因此，在特殊治疗背景下，临床上可以进行MRD检测。

MRD检测的手段有很多，包括流式细胞术、二代基因测序等。目前对于MRD的定义以及MRD对于临床诊疗的指导等，都有很多相关的临床试验正在进行探索，特别是在MRD指导下停药或判断治疗时长方面，未来仍有很大的探索空间。

医脉通：除了靶向治疗，您认为CLL领域还有哪些值得关注的新药或新疗法？

朱华渊教授：目前对于初治CLL以及复发/难治性CLL，BTK抑制剂都是最被推荐的一类药物。随着BCL-2抑制剂在国内研发的深入以及适应症的获批，BCL-2抑制剂在CLL治疗中也占有一席之地，并且BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的联合治疗也已经在欧盟获批。此外，PI3K抑制剂治疗CLL也有一定的应用空间，可逆性非共价BTK抑制剂、BTK降解剂、PKC-β抑制剂以及靶向ROR1的单克隆抗体等，都是在CLL领域值得关注的一些新药。在免疫治疗方面，CAR-T细胞疗法在复发/难治性CLL患者中展现出了出色的疗效。期待未来相关研究的开展，可以为CLL的治疗策略提供更多指导。

朱华渊 教授

医学博士，江苏省人民医院副主任医师，副教授

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会副主任委员

CSCO抗白血病联盟及抗淋巴瘤联盟青年委员

江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会秘书长

江苏省医学会血液分会淋巴瘤及骨髓瘤学组秘书

江苏省第16批“六大高峰人才”

2011年-2012年新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所访问学者；2016年7月-2017年7月美国克利夫兰医学中心博士后。临床工作十余年，熟悉各种血液系统疾病的诊治，尤其擅长恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病的规范化和个体化治疗；主持国家自然科学基金两项，发表SCI及核心期刊论文近20篇