最新综述 | 系统性红斑狼疮发病机制及治疗进展

     系统性红斑狼疮（SLE）是一种遗传易感、女性为主的疾病。该病发病机制复杂，涉及固有免疫和适应性免疫。其显著特征是产生自身抗体，形成在血管水平沉淀的免疫复合物，导致多器官损伤。近年来，随着免疫细胞的精细分型、全基因组关联研究、单细胞测序等技术的推广应用，人们对SLE发病机制有了更深入的认识，同时也推动了各种靶向免疫细胞、共刺激分子、细胞因子／信号转导通路的单克隆抗体或小分子药物以及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗的开发及临床研究。本文基于期刊Int J Mol Sci.（影响因子6.208）最新综述，总结SLE发病机制，讨论新靶向药物的使用情况及进展，并展望极具前景的未来疗法。

SLE发病机制复杂

SLE是分子遗传、表观遗传、免疫调节、种族和环境（感染、药物和紫外线）等复杂因素相互作用的结果（图1）。

图1 固有免疫和适应性免疫均参与SLE发病

具体而言，具有遗传倾向的个体在环境因素的作用下，中性粒细胞吞噬功能下降导致对凋亡细胞的清除能力下降、活性氧生成障碍以及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）过度形成。NETs沉积于患者的皮肤和肾脏组织通过Toll样受体（TLR）诱导树突状细胞产生大量Ⅰ型IFN。树突状细胞还产生B细胞活化因子（BAFF），并通过强大的抗原递呈功能活化T细胞。T细胞失调影响外周免疫耐受并诱导B细胞的异常活化，并分化为位于骨髓中的长寿浆细胞。自身抗体与自身抗原形成免疫复合物沉淀在组织中，造成全身多器官损伤。

最新治疗进展

随着SLE发病机制的不断进展，与之相应的靶向治疗不断发展，这为个性化治疗带来希望。目前，糖皮质激素、羟氯喹、吗替麦考酚酯等常规治疗药物仍是SLE的主要治疗手段，只有在常规治疗不足以控制病情时，才建议使用新型药物进行治疗。根据国内外权威组织的最新指南，建议所有患者使用羟氯喹，剂量不超过5mg/kg以最大程度地降低视网膜病变风险。对于糖皮质激素，应将剂量减至7.5mg/d以下（泼尼松为例），并在可能的情况下停药。此外，鉴于长期或大量使用激素所带来的不良反应，可联用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环磷酰胺等免疫抑制剂以减少糖皮质激素用量。

然而，对于那些对传统治疗药物应答不佳或无应答的患者，迫切需要新药物来满足治疗需求。《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，对难治性（经常规治疗效果不佳）或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。目前有多种生物制剂已用于治疗SLE治疗且取得一定临床疗效，并在国内和/或国外获批上市，例如靶向BAFF的贝利尤单抗、靶向B细胞的利妥昔单抗和靶向Ⅰ型干扰素的阿尼鲁单抗（anifrolumab）等（表1）。

表1 目前可用于治疗SLE的新型药物

除了上述常见的新型药物之外，耗竭CD20+B细胞的奥瑞珠单抗（ocrelizumab）、CAR-T细胞疗法、白细胞介素（IL）-2、JAK抑制剂等药物，也是未来比较有前景的SLE新型疗法。5月1日，Cabaletta Bio称美国食品药品监督管理局（FDA）已授予CABA-201快速通道资格，这是一种含4-1BB的全人源CD19 CAR-T细胞疗法，旨在消耗CD19+B细胞，用于治疗SLE和狼疮肾炎。

目前已证明新型疗法与常规疗法联用时可发挥疗效。然而，仍有一些问题需要解决。例如，需要确定新型疗法与糖皮质激素和常规药物相比，其不良反应是否可接受；此外，新型药物价格普遍较高，并且合理的用药周期尚未明确。因此，需要进一步研究新型药物的这些实际应用问题，同时仍有必要继续开发安全有效的药物，即使在不联用激素和常规药物的情况下仍具有显著疗效。

参考文献：

1.Accapezzato D, Caccavale R, Paroli MP, Gioia C, Nguyen BL, Spadea L, Paroli M. Advances in the Pathogenesis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Int J Mol Sci. 2023 Mar 31;24(7):6578. doi: 10.3390/ijms24076578. PMID: 37047548; PMCID: PMC10095030.

2.FDA Fast Tracks Potential CAR T-Cell Therapy for Lupus - Medscape - May 02, 2023.