“菲”长视野——病例分享丨ADT治疗应“深度降酮”，曲普瑞林降酮表现尤为优异

前列腺癌作为全球男性最常见的恶性肿瘤之一，近些年来在我国的发病率逐年上升，正严重威胁着我国中老年男性的健康。目前国内外指南一致推荐雄激素剥夺治疗（ADT）作为前列腺癌治疗的一线方案，ADT治疗的主要目的是降低前列腺特异性抗原（PSA）并降低血清睾酮（T）含量，将其维持在去势水平以下。曲普瑞林作为常用的ADT药物，可缓解PSA水平，深度降低睾酮水平，为前列腺癌患者带来更多获益。为提高泌尿生殖系肿瘤相关医生的临床诊治水平，医脉通邀请湖南省肿瘤医院的汪洁教授提供前列腺癌病例，并邀请四川大学华西医院的董强教授进行点评。

病例提供者

病例卡片

病史

患者男，43岁；2018年4月，因“肉眼血尿、排尿困难3月”于外院就诊。

辅助检查

实验室检查：tPSA=16.6 ng/mL，T=550 ng/dL。

直肠指检：前列腺III度肿大，质地偏硬，可扪及多个结节，中央沟消失，触痛不明显。

MRI：前列腺增大，双侧精囊腺、膀胱受侵，双侧髂血管旁肿大淋巴结，全身骨显像未见异常。

ECOG评分：0分。

诊断结果

前列腺癌腺泡腺癌（cT4N1M0），Gleason评分5+5=10分。

治疗经过

1.2018年5月至9月，患者行戈舍瑞林+比卡鲁胺治疗，期间PSA下降至14 ng/mL，T下降明显，T为32 ng/dL，而患者血尿、排尿困难症状持续加重，并出现下腹胀痛症状。

表1 患者第一阶段治疗期间PSA及T变化

2.2018年9月就诊我院，主诉肉眼血尿、排尿困难症状明显，伴下腹部胀痛，ECOG评分2分，tPSA=14 ng/mL，T为32 ng/dL，盆腔MRI提示前列腺肿物及髂血管旁淋巴结较前明显增大。

3.2018年9月至10月，患者于急诊行局部放疗，将ADT药物更换为曲普瑞林治疗，同时对症纠正贫血，放疗5次患者肉眼血尿消失，之后镜下血尿逐渐消失，排尿困难好转。治疗期间，患者PSA下降明显。

表2 患者第二阶段治疗期间PSA及T变化

4.2019年12月底，患者复查ECOG评分0分,贫血纠正，尿红细胞(-)，行ADT+多西他赛+顺铂治疗6周期，PSA下降明显。2022年3月，患者末次随访，tPSA＜0.003 ng/mL，HB=135 g/L，全身骨显像未见异常，胸腹部CT未见异常，盆腔MRI未见明显异常。

表3 患者第三阶段治疗期间PSA及T变化

病例分析

该病例为Gleason评分高达10分的局限期高危前列腺癌患者，局限期高危前列腺癌侵袭性强，且易发展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）¹。患者确诊后首先选用戈舍瑞林+比卡鲁胺治疗，睾酮及PSA水平下降不理想，且血尿、排尿困难症状持续加重，并出现下腹胀痛症状，考虑到临床症状缓解不明显，故将戈舍瑞林更换为曲普瑞林治疗，随访结果提示，患者睾酮含量始终维持在＜13 ng/dL，且PSA控制良好。

对于CRPC患者，睾酮含量和血清PSA控制情况均是影响患者后续总生存期的重要因素。一项回顾性分析显示，T＜20 ng/dL及T降低≥480 ng/dL，患者总生存率更高²。ADT是局部进展和转移性前列腺癌的基础治疗方案，也是各种新型联合治疗方案的基础，且常需贯穿患者后续治疗的始终，获得国内外指南与共识的一致推荐。目前ADT常代表包括促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂（LHRHa）和LHRH拮抗剂，其中LHRHa为临床中最常用的ADT药物，曲普瑞林是这类药物的典型代表。

一项评估了曲普瑞林治疗局部晚期或转移性前列腺癌患者的有效性和安全性的研究显示³，治疗8周后，患者中位PSA水平持续低于4 ng/mL，直至研究终点；治疗至26周时，PSA水平下降96.0%，维持T＜20 ng/dL的患者比例为90%，该研究结果提示我们，曲普瑞林可持续稳定降低前列腺癌患者PSA和睾酮水平。

大咖时间

随着人们生活水平的提高，前列腺癌在我国男性中的发病率也逐年升高，且相较于欧美等国家，我国前列腺癌患者在初诊时已经是晚期的概率更高，这就给我国前列腺癌患者的治疗和预后带来了更大的挑战。目前国内外指南一致推荐ADT治疗作为局部晚期前列腺癌和转移性前列腺癌的一线基础治疗方案，评价ADT疗效的关键是对患者睾酮水平的管理，指南指出睾酮管理应贯穿前列腺癌诊疗全程及预后，治疗全程必须对患者的睾酮水平进行监控，延缓患者疾病进展。前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）⁴建议，对晚期前列腺癌患者的治疗应将睾酮水平维持在＜20 ng/dL。在该病例中，患者睾酮始终＜20 ng/dL，因此患者获益良好。

ADT治疗在前列腺癌的临床治疗上处于基石的地位，以曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林为代表的LHRHa是临床上常用的ADT药物。该病例在使用戈舍瑞林治疗不佳后，换用曲普瑞林病情控制良好，这表明曲普瑞林不仅可用于前列腺癌的一线治疗，在其他LHRHa疗效不佳时，曲普瑞林依然可为患者带来显著获益。

曲普瑞林通过下调垂体LHRH受体数量，降低垂体对LHRH的敏感性，继而抑制睾丸分泌睾酮，降低睾酮并稳定维持于去势水平以下。一项回顾性分析⁵纳入了125例前列腺癌患者，分为曲普瑞林组、亮丙瑞林组和戈舍瑞林组，对这些患者ADT治疗9个月内睾酮水平的变化进行研究。结果显示，曲普瑞林治疗组的全部患者在第6和9个月时均可降低睾酮水平至低于20 ng/dL。且三种药物中，曲普瑞林3月剂型降低睾酮水平至＜10 ng/dL的患者比例最高。

图4 曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林对患者睾酮水平控制的结果

在过去的治疗过程中，临床医生可能更注重患者PSA水平的变化和控制，而对睾酮的变化和管理还不够重视。为了增强临床医生对睾酮管理的重视，前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）⁴对睾酮全程管理进行了规范推荐。共识建议，在ADT开始前及治疗6个月内建议每月规律检测睾酮。随着病情进入平稳状态，可延长睾酮检测间隔至每3~6个月1次，或将睾酮检测与PSA检测同步进行。定期对患者的睾酮进行监测，不仅可以确定目前的治疗方案是否对患者有效，还可以监测患者是否出现疾病进展。我们知道，睾酮达到去势水平以下，是诊断CRPC的必要条件。因此，对晚期前列腺癌患者行ADT治疗的同时进行睾酮监测，是非常必要的。

编者手札

“深度降酮”这一理念正被泌尿外科医生逐渐重视并用于临床实践，诸多临床研究已经证实，曲普瑞林可以显著降低晚期前列腺癌患者的睾酮水平。目前我国临床医生对“深度降酮”还处在不断探索的阶段，我们希望通过本次病例分享，让我国的临床医生认识到在ADT治疗过程中睾酮监测的重要性，进一步改善我国前列腺癌患者的生活质量。

参考文献：

1.Robinson D, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015 May 21;161(5):1215-1228.

2.Yamamoto S, et al. Testosterone Reduction of ≥ 480 ng/dL Predicts Favorable Prognosis of Japanese Men With Advanced Prostate Cancer Treated With Androgen-Deprivation Therapy. Clin Genitourin Cancer. 2017 Dec;15(6):e1107-e1115.

3.Lebret T, et al. Efficacy of triptorelin pamoate 11.25 mg administered subcutaneously for achieving medical castration levels of testosterone in patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. Ther Adv Urol. 2015 Jun;7(3):125-34.

4.中华医学会泌尿外科学分会,中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会,中国医师协会泌尿外科医师分会.前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2021版)[J].中华泌尿外科杂志,2021,42(04):241-245.

5.Shim M, et al. Effectiveness of three different luteinizing hormone-releasing hormone agonists in the chemical castration of patients with prostate cancer: Goserelin versus triptorelin versus leuprolide. Investig Clin Urol. 2019 Jul;60(4):244-250.

审批编号：DIP-CN-010645 有效期至2025-1-10