蔡星星教授：柳暗花明、百花齐放，RDN治疗高血压的研究探索之路

       近年来，高血压患病率逐年升高，由于患者服药已从性差以及药物治疗的局限性等原因，我国高血压控制率和达标率仍然较低。近年来，去肾交感神经术（RDN）在在降压治疗方面广受关注。随着循证医学证据的不断积累，RDN成为除药物治疗和生活方式干预之外的高血压治疗的“第三驾马车”。在第二十六届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2023）上，来自上海交通大学医学院附属新华医院的蔡星星教授对RDN治疗高血压的研究探索进行了讲解。

柳暗花明-RDN疗效评价

肾交感神经活性增加通过三个主要机制导致血压升高：①尿钠和水的肾小管重吸收；②肾血流量减少；③肾素释放，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。

RDN可以通过导管射频消融的方式破坏肾血管壁的交感神经，从而起到降压作用。

1.RDN缘起

一项比较单纯药物与外科去交感神经术治疗高血压死亡率的长期随访研究纳入了1266例高血压患者，外科切除T8-L2的交感干以及从腹腔神经节至中胸水平的内脏大神经。结果显示，45%的患者术后随访1-5年间血压明显下降，5年死亡率明显降低。

2.RDN初步探索

①单臂、小样本SYMPLICITY HTN-1试验是首个RDN治疗高血压的临床研究，RDN术后随访三年结果显示，患者血压显著且持续降低，平均血压降低32/14 mmHg。

②SYMPLICITY HTN-2试验纳入106例难治性高血压患者，1:1随机分为RDN+常规降压药物治疗和纯药物治疗组。结果显示，与纯药物对照组相比，RDN术后诊室血压存在显著变化。但该研究未设盲。

3.RDN遇挫

2011年开展的SYMPLICITY HTN-3试验是一项前瞻性、单盲、随机、假手术对照试验。该试验纳入535例患者，并按2:1的比例随机分为RDN或假手术组，两组均接受≥3种降压药物治疗。但遗憾的是，该试验虽达到安全性终点，但未达到有效性终点，两组间6个月时的血压变化没有统计学差异（-14.1mmHg vs -11.7mmHg，P=0.255）。

之后业界研究者对该试验出现阴性结果的原因进行了系统分析：该试验设计存在缺陷，存在重要的变量因素干扰，如药物依从性、术者经验、单极消融导管等。

4.EDN复兴

吸取SYMPLICITY HTN-3试验的经验教训，经过一系列改进后，相关试验取得了振奋人心的结果。

①SPYRAL HTN-ON MED Pilot试验结果显示，服用1-3种降压药物的基础上，RDN术后6个月血压显著下降。

②Global SYMPLICITY Registry（GSR）研究是目前最大的RDN真实世界注册研究，随访三年结果显示，RDN术后血压持续下降，24小时动态血压和诊室血压都存在统计学差异。治疗目标范围时间（TTR）是高血压研究中的一个重要指标，是对血压控制的既定评估，可预测主要心血管不良事件（MACE），与平均收缩压和血压变异性无关。该研究显示，术后收缩压TTR改善，与MACE显著减少有关。蔡教授表示GSR研究是目前唯一一项有证据显示RDN 可以改善心血管事件的研究，结果非常鼓舞人心。

5.RDN未来已来

经过一系列的探索，RDN不在局限于临床研究：

①2023 ESC/EAPCI RDN在成人高血压管理中的临床共识中：

➤RDN可以考虑在符合以下条件的难治性高血压患者中应用：

·诊间血压≥140/90mmHg；

·24小时动态平均血压≥130mmHg或者日间平均血压＞135mmHg；

·服用≥3种降压药；

·eGFR≥40 ml/min/1.73m²。

➤通过共同的商讨决策，RDN可以作为无法耐受长期降压药物治疗患者的选择。

➤在综合考虑高血压靶器官损害、心血管并发症等因素的整体心血管风险评估后，对于高风险患者更倾向于进行RDN治疗。

②2023中国高血压防治指南

➤研究结果证明了RDN治疗高血压的有效性与安全性，要在继发性高血压鉴别诊断与治疗的基础上，考虑开展RDN。

➤对于排除继发病因，药物难以控制血压的心血管高风险患者，以及药物依从性差的高血压患者，可以考虑开展 RDN。

百花齐放-RDN技术探索

1.射频消融RDN

①SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal研究纳入未用药轻中度高血压患者331例，结果显示RDN术后3个月患者血压显著下降。

②SPYRAL HTN-ON MED Expansion研究结果显示，服用1-3种降压药物的基础上，RDN术后6个月动态收缩压无显著差异，但诊室收缩压显著下降。该研究中，假手术组的用药显著增加，且COVID-19大流行对临床试验环境存在潜在影响。

2.血管内超声消融RDN

➤超声消融系统导管远端为一个低温充气球囊，球囊内的水循环可冷却周围血管壁组织，避免血管内膜损伤。球囊中央的超声发射头发出能量可对肾动脉血管壁进行环状消融，以消融血管壁周围的交感神经。

①RADIANCE-HTN SOLO研究纳入未用药轻中度高血压患者146例，结果显示，RDN术后2个月血压显著下降。

②RADIANCE-HTN TRIO研究纳入难治性高血压患者136例，结果显示，RDN术后2个月血压显著下降。

③RADIANCE Ⅱ研究纳入未用药轻中度高血压患者224例，结果显示，RDN术后2个月患者血压显著下降。

3.酒精消融RDN

➤微注射导管送至肾动脉后，可将3根微针插入血管壁达到血管外侧，通过对外膜注射微量无水酒精进行化学消融，但存在损伤血管壁的顾虑。

①FIM研究：对18例难治性高血压患者利用微注射导管行RDN，术后6个月随访结果显示，RDN术后6个月患者诊室血压下降，患者收缩压从（175±7）mmHg降至（151±26）mmHg；术后6个月肾动脉造影检查没有肾动脉狭窄、动脉瘤或其他肾动脉异常，安全性良好。

②到2020年研究进一步扩大，纳入难治性高血压患者45例，研究结果显示，与基线相比，6个月时24小时动态血压、诊室血压均下降，96%的患者达到了主要安全终点。2名患者出现了围手术期入路部位假性动脉瘤的重大不良事件，其中1名患者出现大出血。

4.冷冻消融RDN

➤冷冻消融术的原理是通过液态制冷剂的吸热蒸发，带走组织热量，使目标消融部位温度降低，从而达到损伤神经的效果。

在猪模型中，冷冻消融证明了器械相关安全性和疗效。之后在6例难治性高血压患者中，冷冻消融后患者血压逐渐降低直至手术后6个月，并且达到了主要安全性终点，没有不良事件报告。

5.经尿道肾盂RDN

2022年AHA大会上公布的一项纳入18例未控制高血压患者的研究结果显示，经尿道肾盂RDN术后2个月，患者血压显著下降，未发生严重不良事件。

6.体外高强度聚焦超声消融RDN

①WAVE Ⅰ-Ⅲ单臂研究：纳入难治性高血压患者69例，结果显示，RDN术后随访1年，患者，诊室血压下降，安全性良好。

②WAVE Ⅳ随机对照研究：纳入难治性高血压患者81例，但该研究结果显示，RDN术后随访1年，未能有效降低患者血压。

7.体外立体定向放射消融RDN

➤立体定向放射治疗技术（SBRT）通过三维成像精确定位病灶，将高能、高剂量的射线经体外聚焦到靶病灶区域，实现非侵入性地损伤病灶，同时最大程度地保护邻近的正常组织。SBRT具有精准放疗、无创、治疗时间短、局控性高的特点。

①2019年蔡星星教授发表在JACC的一项在猪模型中评估SBRT作为RDN方法的可行性、有效性和安全性的研究结果显示，无创SBRT后3个月引起血浆及肾组织交感活性的下降，病理学和免疫组化证实其有类似于射频RDN的神经损伤。放射消融RDN深度超过10mm并且具有四象限消融优势，剂量25 Gy短期安全性良好。

②构建高血压巴马猪模型后，研究者采用单次25Gy的剂量放射消融双侧肾动脉后随访6个月。结果显示，SBRT对神经的损伤随着时间的推移而进展；可诱导神经凋亡和坏死并抑制神经再生，长效降低交感活性；安全性良好。

③FIM研究：首例入组患者自RDN术后已随访两年，在服药类似的情况下，RDN术后患者血压控制良好，且未发生不良事件。

8.RDN后神经再生

➤射频RDN早期去神经效果明显，肾交感神经合成去甲肾上腺素（NE）的能力在30天内明显减弱，但其后逐步恢复；反应神经新生的标记物生长相关蛋白43（GAP43）在RDN后7天即显著增强，提示受损伤的神经早期就有再生活动。

➤有动物研究显示，肾组织NE浓度在术后1周明显降低，但在5.5月时恢复了20%-60%，11个月时基本恢复正常。

➤在正常血压的猪模型中，射频消融RDN后肾组织NE浓度、皮质轴突密度下降以及下游轴突损伤持续至术后180天，提示RDN后功能性神经再生是不太可能的。

蔡教授表示，病理上观察到神经再生并不代表其功能恢复。

如花似锦-RDN长效评估

①SPYRAL HTN - ON MED Pilot研究3年随访结果显示，服用1-3种降压药物的基础上，射频消融RDN术可安全有效降压。

②SYMPLICITY HTN-3研究是一项随机、假手术对照、盲法试验，在6个月随访阴性结果披露后，为证实被短期6个月主要终点和各类混杂影响因素所掩盖的RDN组与假手术组之间的降压差异，特延长随访时间至3年。3年随访结果显示，难治性高血压患者射频消融RDN术后3年呈现全天候降压效果。

③GSR研究3年随访结果显示，RDN术后血压持续下降。

④RADIANCE-HTN SOLO研究：血管内超声消融RDN术后随访3年，药物负荷相似情况下，RDN显著降低诊室血压，并提高了血压控制率。

⑤近期发表的目前随访时间最长的队列研究发现：在较少药物的情况下，射频RDN可显著降低随访大约9年时的高血压患者的诊室血压和动态血压，且没有证据表明对肾功能有不良后果。

➤动物试验研究表明被破坏的肾神经可以再生，但在人体神经再生的证据是有限的，主要基于移植研究。

➤在此项研究中可以明显看出，RDN后血压下降是持续的。虽然解剖性肾神经再生可能发生，但很难断言这是否具有任何功能相关性。

小结  

➤研究结果证明了RDN治疗高血压的有效性与安全性，目前共识推荐难治性高血压及无法长期耐受降压药物的患者，可考虑开展RDN。

➤主流RDN技术如射频消融、血管内超声消融稳步推进，新兴技术如体外立体定向放射消融初露锋芒。

➤RDN的动物研究在肾动脉周围神经再生方面存在争议，然而越来越多的临床研究证实RDN能持续稳定地达到降压效果。