临床推理 | 进行性头痛和复视，原因为何？

翻译：倒影无痕

有哪些红旗征提示继发性头痛？眶尖综合征、眶上裂综合征和海绵窦综合征掌握了吗？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例54岁女性患者，表现为进行性头痛和复视，一起看看该病例的临床推理过程吧。

第一部分

患者为54岁女性，因“进行性头痛和复视5个月”就诊。5个月前，患者开始出现不平衡感和非特异性头晕，随后右眉弓、眼睑和颧骨出现间歇性刺痛和麻木。接下来的2个月里，患者出现了间歇性严重右侧额部疼痛，随后转变为持续性双额钝性头痛，无典型的偏头痛症状或位置恶化。然接着患者出现双眼水平复视伴轻微垂直复视并被转诊至神经科。

3年前诊断为ER+、PR+、HER2、BRCA-浸润性小叶性乳腺癌，接受了双乳切除术、辅助放疗和他莫昔芬化疗。患者也接受了leuprolide治疗，后因全腹式子宫切除术及双侧输卵管-卵巢切除术改用来曲唑。1年前，活检证实腰椎骨转移。住院前4个月的PET扫描显示无疾病进展。目前用药包括帕博西利、富维斯特和德诺苏单抗。30年前诊断有克罗恩病，并用硫唑嘌呤治疗，但此次就诊前一年多就已停用，此后无疾病发作。

查体示，双眼外展受限，右侧更严重；交替遮盖测试示轻度右斜视，但任何注视方向或头部倾斜时均不会明显恶化。无上睑下垂、眼球突出或球结膜水肿；右侧视乳头水肿，视力和视野正常。瞳孔大小相等，对光反射灵敏，无相对瞳孔传入缺陷。右前额的温度感觉降低。余查体未见明显异常。

问题思考：

1.定位诊断？

2.该进行哪些进一步检查？

第二部分

鉴于肿瘤病史、神经功能缺损、老龄和进行性非典型头痛，考虑为继发性头痛。患者有多个颅神经病变，包括双侧VI、右侧V1和疑似右侧IV。该患者考虑眶尖综合征（II、III、IV、V1、VI）、眶上裂综合征（III、IV、V1、VI）和海绵窦综合征（III、IV、V1、V2、VI、颈动脉交感神经纤维）。

该患者无证据表明存在动眼神经麻痹或霍纳综合征。单侧视乳头水肿表明眶内或眶尖视神经或神经鞘受累，尽管视力正常和缺乏传入瞳孔缺陷不支持视神经病变。患者的表现不符合特定颅神经综合征，但表明其大致定位。单侧病灶不足以解释对侧VI麻痹，可能提示存在第二个病灶（多灶性疾病）或累及脑膜、脑脊液的广泛不对称病变。如果无累及四肢的长锥体束征，脑干不太可能受累。颅内高压可能会导致双侧 VI麻痹。但颅内高压很少会导致单侧视乳头水肿，尽管占位病变可能会导致单侧视乳头水肿和双侧VI麻痹（Foster Kennedy综合征）。

患者接受了脑部MRI增强和全身PET扫描以评估新发肿瘤转移。MRI显示广泛硬脑膜增厚和强化，右眶尖较明显，可能累及视神经鞘，但未累及神经（图1）。PET扫描显示左颈淋巴结、胸骨、腰椎和骶骨有FDG样病变。整个脊柱的MRI增强显示先前已知的脊柱转移。

图1 患者影像和组织学检查结果。A和B：MRI增强显示硬脑膜增厚和增强，伴右侧眶顶不对称性增强。C：硬脑膜存在非坏死性肉芽肿和组织细胞炎症反应（400倍；箭头）。D：CD68免疫组化染色显示组织细胞和肉芽肿性炎症，而GMS和AFB检测提示真菌或抗酸生物阴性。

CSF显示有核细胞2个/µL（正常0-5），蛋白41 mg/dL（正常0-35 mg/dL），葡萄糖63 mg/dL（血浆葡萄糖92 mg/dL）；未检测到恶性细胞，培养均为阴性。类风湿因子、ANA、ANCA、QuantiFERON TB Gold Plus（结核检测）和血清IgG4均为阴性。血清CRP升高37.8mg/L（正常<8）。

问题思考：

1.鉴别诊断有哪些？

2.确诊需行哪些检测？

第三部分

硬脑膜（增厚）强化可能继发于肿瘤、炎症、感染或低颅压。低颅压更常见平滑的全脑硬脑膜增厚，其他原因引起的硬脑膜强化可为平滑、不规则或结节状。肿瘤原因包括淋巴瘤或肿瘤转移，最常见的是乳腺癌或肺癌。脑膜瘤还可导致硬脑膜尾部周围增厚和强化。炎症性和自身免疫性疾病包括IgG4相关疾病、肉芽肿伴多血管炎、结节病、类风湿性关节炎、复发性多软骨炎、白塞病和Vogt-Koyanagi-Harada综合征。感染可能会导致孤立性硬脑膜炎，但更常见软脑膜炎或两者均有。细菌性病因包括结核、密螺旋体、疏螺旋体和鼻窦或耳源性（尤其是假单胞菌），而真菌性病因包括曲霉、球霉菌、组织胞浆菌和隐球菌。最后，低颅压可能为医源性所致。自发性颅内低压（SIH）可见于硬脑膜撕裂、脑膜神经根憩室或脑脊液静脉瘘导致的脊髓脑脊液泄漏。

鉴于患者的病史，肿瘤转移需首先考虑。脑脊液细胞学检查可能为假阴性，特别是在疾病早期，尽管可通过重复检测提高敏感度。鉴于患者自身免疫性疾病史（尽管停用免疫抑制剂）和CRP升高，尽管血清自身免疫检测呈阴性，炎症仍需考虑。SIH的典型表现是直立性头痛，而非持续性头痛，如该患者所见。患者的脑脊液初压不低，但2/3的SIH患者脑脊液压力正常。其他典型的SIH影像学表现，如脑下垂或静脉窦和垂体增大，未见于该患者。

下颌下淋巴结活检显示淋巴细胞为主伴大量肉芽肿性炎症，未见恶性肿瘤的证据，分枝杆菌和真菌染色均为阴性。

问题思考：

1.应进行哪些进一步检测？

第四部分

鉴于淋巴结活检未提示肿瘤病因，患者接受了硬脑膜活检，结果显示非坏死性肉芽肿和组织细胞炎症，无恶性或感染迹象（图1）。在合理排除肉芽肿性炎症的其他原因后，鉴于多发性颅神经病和可能的视神经炎，患者诊断考虑神经结节病。患者每日静脉注射甲基强的松龙1g，持续5天，随后口服泼尼松60mg三个月。同时继续进行肿瘤治疗。

在3个月的随访中，患者的眼球运动异常和右侧视乳头水肿已得到缓解，但仍然存在钝性头痛。复查头颅MRI增强显示先前增强病灶接近完全缓解（图2）。

图2 治疗后影像。MRI增强扫描可见硬脑膜增厚缓解，残存右侧眶尖不对称增强。

讨论

该病例表明系统性诊断思路的重要性。尽管存在肿瘤转移，但其症状的根本原因并非肿瘤。本例恶性肿瘤的误诊可能对治疗和预后有重要影响。

硬脑膜的非坏死性肉芽肿性炎症并非神经结节病的特异性，需要进行临床判断以排除其他可能的原因。组织病理学和微生物学检测排除了恶性和感染性原因。患者的病史增加了肠外克罗恩病引起肉芽肿性炎症的可能性。虽然患者没有活动性胃肠道疾病，但公认的是，肠外表现通常与肠道疾病不平行；此外，患者已停用免疫抑制剂。然而，关于克罗恩病直接累及中枢神经系统的报道很少；既往有病例报道了复发性多软骨症患者合并硬脑膜炎。

该病例还提出了恶性肿瘤和肉芽肿性炎症之间的潜在联系。文献中有时使用术语“结节病样反应” （SLR）来表示存在病理上与结节病无法区分的非干酪性肉芽肿，但推测由抗原触发，常见于恶性肿瘤或药物治疗的情况下。在恶性肿瘤的情况下，SLR通常是无症状的，最常累及肿瘤引流淋巴结或受累器官本身。然而，显性结节病 （神经结节病） 可能与恶性肿瘤一起发生，包括乳腺癌，通常（但不总是）早于结节病。

药物相关的SLR在临床上与结节病相似，但通常会随着药物的停止而缓解。SLRs最常见于免疫检查点抑制剂、干扰素、高活性抗逆转录病毒治疗，以及TNFα抑制剂。既往报道了帕博西尼诱导的。该患者发病与帕博西尼无明确联系，从而降低了药物诱导SLR的可能性。

综上，该患者的临床综合征和检查是系统性神经结节病的典型表现。考虑到与帕博西尼相关的受累程度和发病不同步，目前尚不清楚是否为继发性肉芽肿性炎症。无论诊断如何，此类病变均为类固醇反应性，应向有显著症状的患者提供治疗。

参考文献：略。

原文索引：Skylar A Rizzo, Eoin P. Flanagan, Jorge A Trejo-Lopez, et al. Clinical Reasoning: New-Onset Diplopia and Headache in a Patient With Metastatic Breast Cancer. Neurology published online February 20, 2023. DOI 10.1212/WNL.0000000000206856