传统心境稳定剂：治疗双相障碍的真正基石

医脉通导读

传统心境稳定剂，如锂盐及一些抗癫痫药，是唯一可以直接解决双相躁狂及抑郁相关生理学异常的药物类别，包括与心境状态相关的细胞内钠水平升高。由于作用机制的特异性，这些药物可以更大限度地稳定心境，并减少不必要的副作用。

临床医生需要跳出心境稳定剂与抗精神病药急性期疗效的相似性，制定更受支持、更循证的决策——旗帜鲜明地将心境稳定剂作为双相障碍的一线药物，将抗精神病药作为合理的备选。至少，心境稳定剂应视为联用抗精神病药的基础。

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双相障碍的全病程管理很有挑战性，了解该病的病理生理学机制可以为治疗带来启示。

上世纪五十年代发现，锂盐可以治疗躁狂发作及预防双相障碍复发；此后，丙戊酸盐及卡马西平也获批治疗躁狂发作。这些药物常被称为“传统”心境稳定剂。近年来，一些抗精神病药也展现出了针对双相障碍的疗效，且起效更快，因此有时也被归入心境稳定剂之列，临床应用日益广泛。

然而，从病理生理学的角度出发，传统心境稳定剂或许才是双相障碍治疗的真正基石。

传统心境稳定剂不好用了？

1997年到2016年，锂盐在双相障碍患者中的使用率从30.4%降至17.6%，2009-2012年间达到低谷（13.9%）。同一时段内，丙戊酸盐与卡马西平的使用率同样大幅下降，而第二代抗精神病药的使用率则从12.4%升高至51.4%。

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抗精神病药的使用之所以增加，是因为有证据显示此类药物可以治疗双相抑郁，以及预防躁狂及抑郁复发。然而，长期使用抗精神病药会造成很多问题，包括心血管代谢副作用及撤药相关精神病等。此外，1990年到2017年，双相障碍相关伤残调整寿命年（DALYs）升高了54.4%，超过了患者人数的增幅，提示尽管治疗选择更多了，但患者的功能转归反而更差了。

抗精神病药与传统心境稳定剂的一个重要区别在于，前者无法纠正双相障碍潜在的病理学异常。目前认为，双相障碍患者并没有明显的多巴胺能或5-HT能异常，但长期使用抗精神病药却可能“制造”出多巴胺能的改变。

对于双相障碍患者的躁狂及抑郁状态而言，证据最一致的生物标志物是钠离子的紊乱，包括胞内钠离子水平升高等。通过纠正胞内钠离子水平，锂盐及其他具有心境稳定效应的抗癫痫药可以直击双相障碍背后的生理学异常。

离子紊乱与双相障碍

双相障碍的确切病理生理学机制尚不清楚。很多研究显示，双相障碍与神经影像学改变、氧化应激、炎症、线粒体疾病等有关，但针对这些发现仍缺乏统一的理解。目前，离子紊乱在了解及治疗双相障碍似乎处于核心位置。

尽管研究者已开展了大量的遗传学研究，但目前尚未发现任何一个基因介导了超过5%的双相障碍风险。然而，所有双相障碍风险基因中，有74%负责编码参与调节离子转运及膜电位的蛋白。风险最高的两个基因分别是CACNA1C和ANK3，分别编码钙通道及细胞骨架蛋白。另一个风险基因TRANK1包含多个锚蛋白重复结构域，提示与ANK3存在重叠的功能。

更重要的是，针对双相障碍的重复性最高的病理生理学发现是钠、钾、氢及钙转运失调，伴随而来的是去极化电位、神经元兴奋性及钙介导进程的改变。例如，躁狂及双相抑郁患者中均可观察到细胞内钠和钙的增加，并在缓解期内恢复正常。所有可以治疗双相障碍的药物均可减少细胞内的钠或钙——传统心境稳定剂通过抑制电压敏感型钠通道或置换细胞内的钠直接发挥作用，而抗精神病药通过抑制多巴胺D2受体家族的第二信使增加钠泵活性，进而间接发挥作用。

离子紊乱的程度与双相障碍心境状态直接相关：

钠泵活性的小幅下降可导致胞内钠水平的轻度增加（大约10mM），后者导致跨膜电位更接近细胞膜去极化阈值，造成神经元兴奋性升高。此时，神经元更容易点燃及传递信号，导致个体表现出躁狂症状，如精力及活动增加、情绪不稳、兴奋、易激惹、接触性离题、思维松散等。

随着细胞内钠增加过程的进行，一些神经元的跨膜电位会充分去极化，导致静息膜电位超过阈值电位，进而处于持续去极化状态，即“去极化阻滞”。这一现象会破坏神经元回路，影响神经信号传导，导致经典的双相抑郁症状，如精力和活动下降及大脑各种活动的减慢，即临床观察到的精神运动性迟滞。

对治疗有何启示？

目前，常用于治疗双相障碍的药物包括锂盐、抗癫痫药、苯二氮䓬类药物、第二代及第一代抗精神病药等。其中，心境稳定剂通过兴奋依赖性的方式减少钠进入细胞，以纠正上文提到的钠离子紊乱。作为目前唯一的可以直接针对双相障碍已知病理生理学异常的药物，心境稳定剂是双相障碍治疗的基础。

锂盐可优先作用于活跃的神经元，通过电压敏感型通道及神经递质耦联通道进入胞内，导致胞内锂浓度达到细胞外浓度的8倍。这些锂离子以1:1的比例置换钠离子，降低胞内钠水平，降低神经元的兴奋性。

大量证据显示，丙戊酸盐可用于双相障碍初始及维持期的治疗。丙戊酸盐可抑制电压敏感性钠通道，选择性地影响快速点燃的神经元。电压门控型钠通道几乎仅存在于轴突，因此丙戊酸盐仅抑制点燃神经元，而锂盐则会在整个神经元中积聚，同时影响胞体和轴突的点燃。此外，丙戊酸盐可增加GABA的水平及神经传导。

拉莫三嗪常用于双相障碍的起始及维持治疗，针对抑郁的疗效更好。该药治疗双相抑郁急性发作也有效，尽管FDA未正式批准该适应证。拉莫三嗪通过结合开放中的电压门控钠通道抑制钠内流，同时似乎可以减少NMDA介导的钠内流，进而同时作用于轴丘前后。

卡马西平与丙戊酸盐类似，以兴奋依赖性方式抑制电压门控钠通道，这意味着该药会优先抑制最活跃的神经元，以及细胞内钠含量较高的神经元。

苯二氮䓬可有效治疗急性躁狂发作。此类药物可增强突触GABA受体，导致细胞氯离子内流增加。尽管短期有效，但苯二氮䓬与物质使用相关的长期不良结局相关，致使临床应用受限。

抗精神病药的抗躁狂疗效可能与多巴胺D2受体阻断效应有关，因为此类药物用于治疗躁狂时，需使用足以充分阻断D2受体的剂量；此外，氟哌啶醇几乎仅作用于D2受体，而该药的抗躁狂效应与同时拥有其他机制的第二代抗精神病药相仿。阻断多巴胺D2受体可增加钠泵活性，降低胞内钠及钙的水平。然而，当抗精神病药用于治疗抑郁时，其剂量一般较治疗躁狂时低。

治疗急性躁狂时，抗精神病药起效可能比心境稳定剂更快，但维持治疗或预防复发研究的结果则对心境稳定剂更有利。此外，两者联用时的疗效优于单用其中一种。

结论

传统心境稳定剂，如锂盐及一些抗癫痫药，是唯一可以直接解决双相躁狂及抑郁相关生理学异常的药物类别，包括与心境状态相关的细胞内钠水平升高。由于作用机制的特异性，这些药物可以更大限度地稳定心境，并减少不必要的副作用。抗精神病药则可能带来新的问题。

临床医生需要跳出心境稳定剂与抗精神病药急性期疗效的相似性，制定更受支持、更循证的决策——旗帜鲜明地将心境稳定剂作为双相障碍的一线药物，将抗精神病药作为合理的备选。至少，心境稳定剂应视为联用抗精神病药的基础。

文献索引：Bipolar disorder: The foundational role of mood stabilizers. Current Psychiatry. 2023 May;22(5):36-41 | doi: 10.12788/cp.0346