任红教授：慢性乙型肝炎低病毒血症的临床对策

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导读

2023年5月13日，以“聚中国智慧 · 绽放慢乙肝临床治愈新梦想”为主题的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在中国厦门盛大召开。

大会上，重庆医科大学附属第二医院任红教授以“低病毒血症的基础研究进展与临床对策”为题，进行了精彩的学术报告。医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

一、什么是低病毒血症（low level viremia，LLV）？

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的治疗原则是：尽可能最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）复制，降低疾病进展风险。然而，有研究显示，长期一线抗病毒药物治疗后，部分患者仍无法达到“HBV DNA转阴”；即使抗病毒治疗“HBV DNA转阴”后，超50%患者并不能完全抑制HBV复制。核苷经治，使用高敏试剂仍可检出低水平HBV DNA，即LLV。

• AASLD 2018版指南：LLV通常被定义为HBV DNA<2000 IU/mL，但持续或间断性HBV DNA可测；

• 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）：接受恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）或艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）且依从性好的CHB患者，治疗48周及以上，若HBV DNA>2000 IU/ml者定义为应答不佳，若仍可检测到HBV DNA，但<2000 IU/ml者定义为LLV。

图1  治疗后病毒载量示意图

LLV可促进肝纤维化进展。一项关于慢性HBV感染患者的纵向研究发现，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA（检测下限为20 IU/mL）。ETV治疗第78周患者肝纤维化进展与更高的HBV DNA检测到率相关。

图2  肝纤维化逆转、不确定和进展与HBV DNA检测不到率的关系

LLV可显著增加肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）风险。一项长期回顾性队列研究纳入875例接受ETV单药治疗的CHB患者，发现LLV患者与持续病毒学应答（HBV DNA<12 IU/mL）患者发生HCC的风险比为1.98（p=0.002）。

图3  LLV患者与持续病毒学应答患者的累积HCC发生率比较

二、LLV如何形成的？

乙肝治愈的最大的障碍是cccDNA难以清除或失活。cccDNA是病毒mRNA的转录模板，以微染色体形式存在，稳定、半衰期长，目前缺乏有效的干预手段。现有的核苷类药物不能完全阻断rc-DNA的生成，也不能耗竭cccDNA。

图4  cccDNA是HBV遗传信息的稳定储存库

多项研究发现，ETV在真实世界中耐药率显著升高：

• 一项为期8年的临床研究纳入2007年7月至2015年6月在北京第302医院接受耐药检测的26553例HBV感染患者的血清样本，评估真实临床实践中ETV的耐药特点。结果显示随着时间的进展，ETV耐药率逐渐升高；

• 纳入6项关于ETV安全性和有效性的2期和3期临床研究中的CHB初治/经治患者，通过HBV DNA定量和核苷酸序列分析监测耐药性，其中HBV DNA检测下限：57 IU/mL。研究持续接受ETV治疗长达5年的HBV患者的综合耐药性。结果显示拉米夫定（lamivudine，LAM）治疗失效患者接受ETV治疗的5年基因耐药率高达51%。

复旦大学基础医学院袁正宏/陈捷亮团队揭示HBV微染色体逃避清除的表观调控机制。不同表观修饰、转录状态的cccDNA在抗清除性方面不同，提示表观状态在调控cccDNA活性和稳定性方面的重要作用。

图5  HBV微染色体逃避清除的表观调控机制

三、LLV应对策略

LLV患者如何优化方案尚未形成共识。由于目前临床证据较少，国际指南对LLV的相关建议较少：

• AASLD 2018版指南：对于接受TAF、TDF或ETV单药治疗的持续低病毒载量（<2000 IU/mL）患者，无论丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平，均建议维持当前单药治疗（证据质量：极低；推荐等级：酌情）；

• EASL 2017版指南：对于部分病毒学应答CHB患者，首先注意药物的依从性，其次注意非一线药物的耐药问题；应用一线药物仍出现部分病毒学应答，需要检测48周时HBV DNA水平及病毒动力学，如果HBV DNA水平持续下降中，可以继续原方案治疗，如果HBV DNA处于平台期，可以考虑换用另一种药物或者ETV+TDF/TAF联合治疗，特别是对于进展期肝病患者；

• 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）：CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBV DNA可检出者（HBV DNA>20 IU/ml），排除依从性和检测误差后，可调整核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NAs）治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（B1）。也可以联合聚乙二醇干扰素-α（pegylated interferon-alfa，Peg-IFN-α）治疗（B1）。

1. 沿用原核苷策略

ETV治疗应答不佳的CHB患者继续原方案治疗的累积病毒抑制率不高。一项中国香港的回顾性队列研究纳入446例ETV初治CHB患者，对其中治疗12个月应答不佳的患者继续原方案治疗，平均随访34±9个月。12个月应答不佳的患者3年的累积病毒学抑制率仅为57.5%，显著低于12个月应答良好的患者（p<0.001）。

图6  两组患者的3年累积病毒抑制率比较

经NA治疗应答不佳但仍维持原治疗的患者耐药发生率相当高。一项韩国的回顾性队列研究纳入130例初治或LAM经治的ETV治疗12个月应答不佳患者，维持ETV治疗并随访34.9个月。ETV耐药率在初治患者和LAM经治患者中分别为5.9%和21.4%。

图7  两组患者的ETV耐药率比较

2. 换用核苷/核苷联合干扰素策略

兰州大学第二医院张岭漪教授团队进行了一项单中心回顾性研究，纳入197例ETV或TDF经治的发生LLV的CHB患者，探讨不同转换治疗策略对CHB经治发生LLV患者疗效的影响。

图8  研究方法

结果显示，HBV DNA下降幅度、完全病毒学应答率：C组均明显优于其他两组；qHBeAg、qHBsAg下降幅度及治疗末HBeAg转阴率：C组均明显优于其他两组。ETV/TDF联合PEG IFNα-2b可能是未来LLV优选方案。

图9  研究结果

3. 核苷联合/核苷联合干扰素策略

首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队报道了一项纳入HBeAg阴性LLV患者的前瞻性研究，截至报道时，Peg-IFNα组和NA组分别入组了178例和89例患者，完成48周治疗的患者分别有162例和78例。

图10  研究方法

结果显示，Peg-IFNα+NA联合策略可达到更高的完全病毒学应答率，HBsAg清除/血清学转换率显著更高。

图11  研究结果

4. 进行中的项目

中国慢乙肝核苷（酸）类似物经治低病毒血症患者的治疗研究（未名）项目是一项多中心、前瞻性、非随机、临床观察性研究，旨在比较LLV患者转换为不同治疗方案的抗病毒疗效，以期为LLV人群抗病毒治疗方案的优化提供可靠依据。

图12  研究设计

Bright-On项目是一项多中心、前瞻性、非随机、临床观察性研究，旨在评估在加用/换用NAs基础上联合应用PEG IFNα-2b对治疗的有效性和安全性。

图13  研究设计

四、小结

LLV可导致疾病进展和终末期事件，是CHB患者全程管理中不可忽视的问题。LLV产生的可能原因包括：cccDNA难以清除或静默，以及核苷类药物竞争性结合、耐药问题。目前缺少大样本量前瞻性研究指导LLV的治疗，期待未名项目、Bright-On项目等研究的结果。

任红 教授

• 教授、博士生导师、主任医师、研究员

• 重庆医科大学病毒性肝炎研究所所长

• 感染性疾病分子生物学教育部重点实验室主任

• 重庆医科大学国家级重点学科内科学（传染病）学科带头人

• 第八届国务院学位委员会学科评议组临床医学组成员

• 华夏肝脏病学联盟学术委员会主席

• 《中华肝脏病杂志》总编辑

• Journal of clinical and translational Hepatology, Editor in Chief