陈新月教授：从乙肝指南更新看HBsAg低水平初治患者的治疗
2023-05-16 17:34:39来源：医脉通阅读：17次
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导读
2023年5月13日，以“聚中国智慧 · 绽放慢乙肝临床治愈新梦想”为主题的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在中国厦门盛大召开。
大会上，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授以“从乙肝指南更新看HBsAg低水平初治患者的治疗”为题，进行了精彩的学术报告。医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。
一、临床治愈是目前乙肝治疗的理想终点
从2015年到2022年，中国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但是追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）复常和肝脏组织病变改善。
2022年8月，美国国立卫生研究院更新了治愈乙肝研究战略计划，再次明确乙肝治愈的定义，即停止治疗后持续的HBsAg消失、更好是伴有抗-HBs出现，血清中检测不到HBV DNA；更新了以消除HBV为愿景，以发展乙肝治愈策略、提高疫苗普及、扩大筛查和随访监测为使命。
台湾长庚医院Wen Juei Jeng教授和前美国肝病研究学会主席Anna Lok教授最新综述提出乙肝治愈策略，并强调临床治愈仍是目前乙肝治疗的理想目标。
图1 HBV治愈策略
二、指南更新HBsAg低水平更应积极治疗
现有临床研究表明，基线HBsAg水平可以很好预测临床治愈疗效：
• 核苷经治患者：珠峰项目纳入NA治疗＞1年、HBV DNA<100 IU/mL、HBeAg阴性且HBsAg≤1500 IU/mL的慢乙肝患者，mITT人群5648例，PP人群3988例。4年阶段性数据显示，基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高；
• 非活动性HBsAg携带者（inactive hepatitis B surface antigen carriers，IHC）：佑安医院2021年荟萃分析纳入11项亚洲研究，其中10项为中国研究，共计1029例IHCs（HBeAg阴性、HBsAg≤1000 IU/mL）。数据显示基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高。
《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》更新后，从疾病分期来看，既往IHC人群根据HBV DNA水平不同，一部分被纳入“不确定期人群”（HBV DNA阳性且<2000 IU/mL），这部分患者疾病进展风险相对较高，建议抗病毒治疗。另一部分被定义为新的“IHC人群”，既往数据显示也属于临床治愈优势人群。
图2 既往IHC人群
三、既往IHCs人群治疗的必要性
1. 既往IHCs发生肝脏疾病进展和肝炎复发的风险较高
• 多项研究显示，获得HBeAg血清学转换而变为IHCs的群体中有14-24%可能进展为HBeAg阴性慢乙肝，有近20%逆转为HBeAg阳性慢乙肝；
• 2007年发表的一项研究纳入1965例HBeAb阳性的IHCs，平均随访10.8年，16%的患者发生肝炎复发；
• 2010年意大利的一项研究显示，79例IHCs在随访期间有29.1%进展为HBV DNA> 2000 IU/mL的活动期状态。
图3 既往IHCs发生肝脏疾病进展和肝炎复发的风险较高
2. 既往IHCs出现ALT升高与肝癌发生和肝病相关死亡的增加相关
2009年发表的一项研究显示，IHCs在中位随访13.4年间，31.2%的ALT升高至1-2×ULN，15.6%的ALT升高至>2×ULN。IHCs的ALT水平升高≥2×ULN与肝癌发生和肝病相关死亡的风险增加相关。
图4 既往IHCs出现ALT升高与肝癌发生和肝病相关死亡的增加相关
3. 既往IHCs发生肝癌和肝病相关死亡的风险为健康人的4.6和2.1倍
2010年一项台湾研究对1932例IHCs进行平均13.1年的随访，发现IHCs的肝癌发生和肝病相关死亡风险分别是健康人群的4.6倍和2.1倍。
图5 既往IHCs发生肝癌和肝病相关死亡的风险为健康人的4.6和2.1倍
4. 亚洲既往IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍
2008年发表的一项研究显示，亚洲IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍（0.2/100人·年 vs. 0.02/100人·年）。
图6 亚洲既往IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍
5. 我国既往初诊为IHCs的患者大多存在明显肝脏病理学损伤
• 多项研究对初诊为IHCs的患者进行肝活检，发现25%-61.96%存在明显肝脏炎症或明显肝纤维化，甚至10%左右有肝硬化；
• 2021年发表的一项研究对初诊为IHCs的患者进行肝活检，发现59%为≥G2/F2，具有明显肝脏病理学损伤。
图7 我国既往初诊为IHCs的患者大多存在明显肝脏病理学损伤
四、既往IHCs人群治疗的临床治愈进展
我国多项研究证实：基于PEG IFNα治疗既往IHCs的临床治愈率高。
1. 2016年——北京地坛医院研究
这是一项回顾性队列研究，入组2008年5月-2012年8月在北京地坛医院就诊的初治IHCs 60例，其中20例接受PEG IFNα治疗72周，随访24周，40例对照组未治疗仅随访。结果显示，96周时治疗组HBsAg清除率为65%，HBsAg血清学转换率为60%，均显著高于未治疗组。基线HBsAg<10 IU/mL的HBsAg清除率可达80%。
图8 研究方法及研究结果
2. 2017年——北京佑安医院研究
本研究纳入2011年9月-2013年10月在北京佑安医院接受定期随访和临床检查的IHCs 144例。治疗组102例，对照组42例。治疗组中HBV DNA<20 IU/mL者给予PEG IFNα单药治疗，疗程为96周；20 IU/mL≤HBV DNA<2000 IU/mL者给予PEG IFNα联合ADV治疗，疗程为96周。结果显示，基于PEG IFNα治疗既往IHCs的HBsAg清除率可超40%，HBV DNA<20 IU/mL的HBsAg清除率可达50%以上。
图9 研究方法及研究结果
3. 2021年——西安交通大学第二附属医院研究
这是一项非随机、真实世界、观察性研究：纳入了298例IHCs。根据患者意愿分为PEG IFNα治疗组142例和对照组156例。PP分析：治疗组72周HBsAg清除率达到50.7%，HBsAg血清学转换率达38.8%，均显著高于对照组（P<0.001）。基线HBV DNA<20 IU/mL的IHCs的HBsAg清除率高达80%。满足以下一项或多项进一步优势条件的IHCs可获得更高的临床治愈率。
图10 研究方法及研究结果
4. 2021年——中南大学湘雅医院研究
这是一项回顾性队列研究，研究入组在中南大学湘雅医院的非活动性HBsAg携带者39例。PEG IFNα-2b治疗组19例，对照组20例。治疗组和对照组的基线HBsAg水平中位值分别为8.86 IU/mL和7.54 IU/mL。PEG IFNα-2b治疗48周的HBsAg清除率达84.2%，HBsAg血清学转换率达68.4%，HBV DNA转阴率为100%。对照组72周内未出现HBsAg清除。按基线HBsAg水平分层，HBsAg<100 IU/mL的HBsAg清除率为93.3%，HBsAg<10 IU/mL的为100%。
图11 研究方法及研究结果
5. 2021年——北京佑安医院
本项荟萃分析纳入11项研究，所有研究均在亚洲进行其中10项在中国，共计1029例IHCs。结果显示，PEG IFNα治疗48周后总体HBsAg清除率为47%，HBsAg血清学转换率为26%。基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。随着PEG IFNα治疗疗程的延长，HBsAg清除率更高。
图12 研究结果
6. PEG IFNα治疗既往IHCs的HBsAg清除预测指标
• HBcrAg：2022年一项研究的单因素分析显示基线、12周和24周时HBcrAg水平均是HBsAg清除的有力预测因素；12周和24 周HBsAg水平，HBsAg从基线至12周和24周的变化水平也是临床治愈的有利预测因素；
• 基线lgG1、lgG2：2022年一项研究的单因素分析发现较强的预测因子包括：基线、第12周和24周的lgG1、lgG2、lgG3、lgG4水平；12周和24周时HBsAg，12周和24周时HBsAg较基线的变化；
• LHBs和MHBs：2022年一项研究的多因素logistic回归分析表明基线、第12周LHBs和MHBs水平是HBsAg清除的独立预测因素。
五、小结
多项研究显示，既往IHCs人群不仅需要抗病毒治疗，而且这部分人群临床疗效可能更好；2022版乙肝指南更新后，从疾病分期来看，既往IHC人群根据HBV DNA水平不同，一部分被纳入“不确定期人群”，一部分被定义为新的“IHC人群”，这两部分人群具有较低HBsAg水平，均是临床治愈优势人群。现有临床证据表明，HBV DNA<20 IU/mL的患者接受PEG IFN治疗可能表现出更优的临床治愈趋势。乙肝临床治愈“星光计划”（STARHB）纳入以上两部分人群，将现有循证成果扩大应用范围，希望惠及更多乙肝患者，帮助他们实现临床治愈之梦。
陈新月 教授
• 首都医科大学附属北京佑安医院首席肝病专家
• 主任医师，教授，博士生导师
• 中华医学会肝病学分会第五届-第七届全国委员
• 北京医学会肝病学会前任主任委员
• 承担国家、北京市重点课题研究多项
• 发表百余篇论著，包括发表在Hepatology、CGH及Liver International等杂志
• 曾获得中华医学科技奖及北京医学科技奖
• 研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制，尤其对慢性乙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验