百济血液学术月评丨基础与临床齐飞，影像与治疗并进，共探淋巴瘤、MM进展

高质量的文献是血液医生领域学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请多位专家对4篇多发性骨髓瘤&淋巴瘤领域文献进行深度解读，内容整理如下。

MM领域进展

抗GPRC5D CAR-T细胞治疗R/R MM患者：一项单臂，II期临床试验^[1]

01摘要：

目的：G蛋白偶联受体C5家族亚型D（GPRC5D）被认为是多发性骨髓瘤（MM）免疫治疗的一个有前景的表面靶点。本研究报告了抗GPRC5D嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发或难治性（R/R）MM患者的疗效和安全性。

方法：这项Ⅱ期、单臂研究纳入18~70岁的R/R MM患者。患者在接受2×10⁶/kg抗GPRC5D CAR-T细胞治疗前进行淋巴细胞清除。主要终点是达到总体缓解的患者比例，对符合条件的患者也进行了安全性评估。

结果：从2021年9月1日至2022年3月23日，33例患者接受了抗GPRC5D CAR-T细胞输注。中位随访5.2个月时，客观缓解率（ORR）为91%（30/33），包括11例（33%）严格完全缓解（sCR），10例（30%）完全缓解（CR），4例（12%）非常好的部分缓解（VGPR），5例（15%）部分缓解（PR）。在既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的9例患者中，全部观察到≥PR，包括2例既往接受过多次抗BCMA CAR-T细胞输注未缓解的患者。≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少（33[100%]）、贫血（17[52%]）和血小板减少（15[45%]）。33例患者中的25例（76%）发生了细胞因子释放综合征（CRS）（均为1级或2级），3例患者发生了神经毒性不良事件（1例2级和1例3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征[ICANSs]和1例3级头痛）。

结论：抗GPRC5D CAR-T细胞疗法在R/R MM患者中显示出令人鼓舞的临床疗效和可控的安全性。对于抗BCMA CAR-T细胞治疗后进展或抗BCMA CAR-T细胞治疗无效的MM患者，抗GPRC5D CAR-T细胞疗法可能是一种潜在的替代选择。

02专家点评：

石仁州教授

广西壮族自治区人民医院

GPRC5D在骨髓恶性浆细胞和正常浆细胞的表达量是外周浆细胞的500倍以上，相关的体内外试验表明抗GPRC5D CAR-T细胞在人类MM异种移植物模型中具有显著抗肿瘤活性。该研究结果发现抗GPRC5D CAR-T细胞治疗ORR较高，所有CRS事件的分级均为1-2级，ICANS发生率较低，表明抗GPRC5D CART细胞治疗R/R MM患者是有效、安全的，有望成为抗BCMA CAR-T细跑治疗后进展或抗BCMA CAR-T细胞难治MM患者潜在的治疗方法。

王晓桃教授

桂林医学院附属医院

该研究对GPRC5D表达量和CAR-T治疗的相关性进行了分析，发现GPRC5D表达量无论是否≥50%，患者疗效没有统计学差异。此外，该研究CAR-T细胞的回输剂量为2×10⁶/kg个CAR-T细胞，与MCARH109研究相比，该研究ORR高于输注25×10⁶至150×10⁶个CAR-T细胞组，但低于输注450×10⁶个CAR-T细胞组，表明抗GPRC5D CAR-T细胞的剂量大小可能导致疗效差异，如何在保证治疗疗效的前提下，避免过多的CRS、ICANS的发生，目前仍在讨论阶段。

淋巴瘤领域进展

不同BCL10的突变类型对DLBCL精准治疗的指导意义^[2]

01摘要：

活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）预后较差，且具有慢性激活CARD11-BCL10-MALT1（CBM）信号放大复合物，该复合物是由BCL10亚基聚合形成，受到ABC-DLBCL中体细胞突变的影响。在本研究中发现，BCL10突变至少可以分为两种功能不同的类型：CARD结构域的错义突变和C末端尾部的截断突变。截断突变破坏了黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白（MALT1）抑制BCL10聚合的一个基序，将MALT1捕获在其激活的纤维结合状态。CARD错义突变增强了BCL10纤维的形成，形成了稳定BCL10纤维的谷氨酰胺网络结构。BCL10突变体对上游CARD11激活的依赖性较低，因此表现出对BTK抑制剂的耐药性，而BCL10截断突变而非CARD突变体对MALT1抑制剂高度敏感。因此，BCL10突变是ABC-DLBCL中BTK抑制剂耐药的潜在生物标志物，可以根据不同突变类别的特定生化效应选择治疗方案，从而进一步实现精准治疗。

02专家点评：

王春萌医生

中国人民解放军总医院

该研究表明BCL10是DLBCL最常见的突变基因之一，是淋巴瘤发生的遗传驱动因素，研究者通过结构-功能研究表明，突变至少发生在两个不同生化类别中：CARD结构域的错义突变和C末端尾部的截断突变，分别影响BCL10功能的不同方面，并导致不同的生物学结果。目前国内的测序方式难以区分肿瘤标本中哪些是肿瘤细胞和正常细胞，因此关于突变分度的问题目前仍存在争议，一般认为至少要＞5%，才有临床意义。

刘洋教授

中国人民解放军总医院

目前关于BCL10的相关研究较少，该研究通过DLBCL测序库中2255例患者，最后确定仅75例伴有BCL10突变，表明BCL10突变概率较低。同时，该研究结果显示不同BCL突变类型对不同靶向治疗呈现不同水平的耐药性，两类BCL10突变均对BTK抑制剂耐药，而BCL10截断突变可能通过MALT1抑制剂治疗，为ABC-DLBCL的精准治疗提供了思路。

移植和MR在初治MCL患者中的应用和作用：来自大型真实队列研究的结果^[3]

01摘要：

目的：套细胞淋巴瘤（MCL）常用的一线（1L）治疗包括对年轻患者采用以大剂量阿糖胞苷为基础的诱导治疗，随后进行自体造血干细胞移植（ASCT），以及对老年患者采用几种化学免疫治疗方案。ASCT在年轻患者中的作用以及苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗后利妥昔单抗维持（MR）治疗一直存在争议。

方法：回顾性分析2011~2021年Flatiron Health电子记录来源的识别数据库中的4216例MCL数据，这些患者大多来自美国社区肿瘤机构，研究评估了患者的治疗方案和结局。ASCT和MR的疗效结果在来自12个学术中心的1168例患者组成的独立队列中得到验证。

结果：在3614例接受1L治疗的患者中，BR的使用率最高。在1265例患者中，30.5%接受了基于阿糖胞苷的诱导治疗，23.5%接受了ASCT。ASCT与至下一次治疗的真实世界时间（rwTTNT）（HR 0.84；95%CI，0.68~1.03；P=0.10）或总生存期（OS）（HR 0.86；95%CI，0.63~1.18；P=0.4）之间无显著关联。在符合MR治疗的患者中，与单纯BR相比，BR后MR与rwTTNT（HR 1.96；95%CI，1.61~2.38；P<0.001）和总生存期（HR 1.51；95%CI，1.19~1.92；P<0.001）较长相关。有效性结果在验证队列中一致。

结论：在这个主要为在美国社区接受治疗的大型患者队列中，只有1/4的年轻患者接受了阿糖胞苷或ASCT巩固治疗，这表明需要开发可在常规临床实践中有效实施的治疗方案。结合验证队列，支持未来进行在年轻患者中探索无ASCT巩固的方案的临床试验。一线BR或利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗后，MR治疗可有效改善MCL患者预后。

02专家讨论：

于慧教授

江苏省中医院

与2011年相比，MR治疗在年轻患者中略有增加，MCL患者改善预后的影响因素包括接受MR治疗、年龄≤65岁、LDH/ULN<1，非巨块病变，非母细胞样/多形性MCL，而与是否接受ASCT治疗无关。在该研究队列中大部分患者一线治疗时选择R-CHOP或BR方案治疗，说明指南推荐的方案是具有代表性的，近年来BR后进行MR治疗的方案在MCL患者中逐渐获得重视，也成为指南推荐的方案之一。

朱华渊教授

江苏省人民医院

该研究结果显示ASCT治疗与rwTTNT无显著相关性，但考虑在真实世界中ASCT的治疗受限于患者整体治疗意愿、年龄等因素，从指南出发仍然建议在年轻、体能状况好的患者中行ASCT治疗。在后期我们仍需关注维持治疗和非维持治疗之间毒副作用的比较，尤其在COVID-19流行后时代，需关注抗CD20单抗对于新冠肺炎入院率和重症率的影响。

在接受ASCT的R/R DLBCL患者中，动态还是静态FDG-PET对疾病预后有更高的预测价值^[4]

01摘要：

在接受ASCT的R/R DLBCL中，使用Deauville评分的正电子发射断层扫描（PET）疗效评估具有预后效用。我们需要改进预测方法来识别预后不佳的患者，使这些患者可以更好地进行其他挽救治疗。我们研究了挽救治疗前和ASCT前各时间点的平均肿瘤体积（MTV）和最大标准化摄取值（SUVmax），以及两次扫描之间的定量变化（∆MTV和∆SUVmax）。

125例R/R DLBCL患者接受了挽救性免疫化疗和ASCT：80例患者接受了挽救治疗前PET，90例患者接受了ASCT前PET。中位随访5.6年时，5年无进展生存率（PFS）和OS分别为52%和65%。对于挽救治疗后PET残留病变阳性的患者，ASCT前MTV是PFS的显著负性预测因素（HR 1.19/100ml，P<0.001）和OS（HR 1.78/100ml，P<0.001）。同样，ASCT前的SUVmax与PFS呈负相关（HR 1.08，P<0.001）和OS（HR 1.08，P<0.001）。值得注意的是，挽救前的MTV和SUVmax以及∆MTV和∆SUVmax与PFS和OS无关。

总之，ASCT前MTV和SUVmax的预测价值高于ASCT后反应程度。对于R/R DLBCL患者，PET具有潜在指导治疗的应用价值。

02专家点评：

王楠医生

上海交通大学医学院附属瑞金医院

该研究回顾性的数据是来源于澳大利亚的Peter MacCallum癌症中心和皇家墨尔本医院，纳入了2002年1月1日到2017年6月30日期间接受挽救性治疗以及ASCT治疗的125例R/R DLBCL，结果显示ASCT前PET检测MTV和SUVmax对评估患者预后具有重要的预测价值，挽救性治疗前PET和ASCT前PET的∆SUVmax和∆MTV与预后无关。今后可以针对PET/CT SUVmax和MTV是否可以作为前瞻性临床研究以及临床实践提供治疗选择的依据展开探索。

郑重医生

上海交通大学医学院附属瑞金医院

移植前Deauville评分不足以预测ASCT的获益，放射组学可能还需要和更多的组学结合，以更好帮助判断患者预后。本中心相关研究结果提示，SUV、MTV和肿瘤的基因突变相关，未来对于高代谢或糖代谢SUV值较高的患者，可以考虑针对糖代谢的靶向治疗联合方案以提高患者预后。