循证千里，笃思明辨，新时代下MM首次复发如何抉择？丨中华医学会第二次全国浆细胞疾病学术会议

斗指东南，维为立夏，在夏日的第一个节气，暑气未至，鳞鸿先行。2023年5月12-13日由中华医学会、中华医学会血液学分会主办的“中华医学会第二次全国浆细胞疾病学术会议”在山东青岛市召开。

在此期间，由中山大学附属第一医院李娟教授、青岛市市立医院钟玉萍教授担任会议主席，中国医学科学院血液病医院徐燕教授以“循证千里，笃思明辨，新时代下多发性骨髓瘤（MM）首次复发如何抉择？”为主题带来精彩报告，探讨全新一代蛋白酶体抑制剂（PI）在MM首次复发患者当中的应用前景。

如何决策?

MM首次复发患者治疗方案的选择与前期治疗方案、前期治疗反应影响最大

基因复杂性决定了MM不可治愈，并且复发是不可避免的，而随着复发次数的增加，缓解率逐渐降低，缓解持续时间不断缩短，生存期不断降低^[1-3]。部分患者可能仅有两次机会接受抗骨髓瘤治疗^[4]。因此，首次复发是患者非常重要的治疗时机，恰当的治疗可使这部分患者最大程度获益。而针对于MM复发患者治疗方案的确定是和很多因素相关的，包括患者相关因素、疾病相关因素以及治疗相关因素，前期治疗方案、前期治疗反应影响最大^[5]。结合国内外指南并考虑大部分MM的患者一线治疗背景，对于首次复发MM的治疗更多首要考虑是否为来那度胺难治^[6-12]。

如何组合？

以PI、IMiDs、单抗为核心联用，PI为组合治疗基石

新药的出现为MM患者带来更长的生存，目前治疗MM的药物以PI、免疫调节剂（IMiDs）及单抗类药物为核心，不同药物联合治疗可有效针对复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的不同亚群，指南推荐药物联合方案^[13,14]。目前可及药物联用方案有PI+IMiDs、PI+单抗、单抗+IMiDs为基础的三种治疗方案。

PI+IMiDs-based方案中，ASPIRE研究共纳入792例复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM），既往接受过2-3线治疗，按照1：1比例随机分配至卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）组或来那度胺+地塞米松（Rd）组进行治疗。在治疗18个周期后，所有RRMM患者均应用Rd方案进行维持治疗。其主要研究终点为无进展生存时间（PFS），次要研究终点为总体生存时间（OS）及安全性指标。结果显示KRd组较Rd组治疗显著延长1年无进展生存期（PFS：29.6个月 vs. 17.6，HR：0.713,P＜0.0118）^[15,16]。

对于来那度胺耐药的首次复发患者可选择泊马度胺+地塞米松（Pd）联合PI，EMN011/HO114研究研究显示卡非佐米+泊马度胺+地塞米松（KPd）组治疗首次复发MM患者的中位PFS达26个月，且细胞遗传学高危人群与总人群患者的总生存（OS）无差异^[17]。

PI+单抗-based方案中，新一代PI卡非佐米联合CD38单抗可为首次患者带来更长PFS获益，CASTOR研究未纳入V难治患者，R难治患者占比21%，结果显示达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（DVd）组治疗首次复发患者PFS达27个月（27.0个月vs7.9个月，HR=0.22）但是R难治患者mPFS7.8个月^[18,19]；而CANDOR研究入组了466例既往已接受1-3种疗法的R/R MM难治患者，其中纳入29%V难治患者，纳入33%R难治患者，所有患者接受治疗直至疾病进展。结果显示，达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松（DKd）组治疗R难治mPFS达28.1个月，DKd首次复发中位随访27.6个月，mPFS仍未达到^[20,21]。

单抗+IMiDs-based方案，POLLUX研究纳入既往中位1线治疗，未纳入R难治患者，V难治患者纳入21%，达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（DRd）组接受近3年的持续治疗，结果显示DRd组治疗较Rd组治疗， DRd组治疗PFS显著获益（53.3个月vs16，HR=0.42，P<0.0001）^[22,23]。APOLLO研究纳入既往中位2-3线治疗患者，R难治患者占比80%，PI难治患者占比48%，结果显示达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松（DPd）组治疗R难治mPFS达9.9个月，PI难治患者mPFS达8.3个月；较Pd组治疗改善首次复发患者生存获益有限（PFS：14.1个月vs12.6个月，HR=0.70，P>0.05）^[24]。EBMT真实世界研究表明，首次复发患者KRd与DRd治疗客观缓解率（ORR）相当，DRd组为78%，KRd组为74%；KRd治疗可更快达到最佳治疗反应（2.8 vs 4.3个月，P=0.03）。在安全性方面，DRd和KRd组的血液学和非血液学相关不良反应均无显著差异^[25]。

如何选择？

新一代PI卡非佐米为首次复发MM带来更多选择

CACA-MM指南根据中国MM患者的遗传学特征，强调精确诊断、个体化治疗理念，是充分展示中国特色的重要指南。具体来看，CACA-MM指南建议如复发距离初次诱导有效的方案间隔6个月以上，可选择初次诱导有效的方案，根据患者对来那度胺、硼替佐米的敏感/耐药情况更换新一代PI/IMiD（如卡非佐米/泊马度胺），或选择不同作用机制的药物^[6]。以卡非佐米为基础的方案（如KRd、KPd、DKd、塞利尼索+卡非佐米+地塞米松（SKd））已经成为MM不同复发难治类型的重要治疗方案。

KRd方案：推荐用于来那度胺敏感、硼替佐米敏感/耐药的患者。ASPIRE研究证实对比Rd组治疗，KRd27（每周二次卡非佐米27 mg/m²）组治疗总人群PFS显著更长，KRd27组中位PFS达26.3个月，Rd组中位PFS为17.6个月（P=0.0001）；KRd组治疗首次复发患者的PFS显著更长（29.6个月 vs 17.6个月，单侧P=0.0118）^[26,27]。

DKd方案：适用于来那度胺敏感/耐药、硼替佐米敏感/耐药以及双耐药的患者。CANDOR研究纳入R难治患者占比53.6%，研究证实对比Kd56组治疗，DKd56（每周二次卡非佐米56 mg/m²）组治疗总人群PFS显著更长（28.6个月vs15.2个月，HR: 0.59，P < 0.0001）；首次复发亚组中R难治患者的PFS显示DKd组方案更优（25.0个月 vs 9.3个月；HR=0.11）^[28]。此外EQUULEUS研究纳入58.8%R难治患者，研究显示DKd70（每周一次卡非佐米70 mg/m²）组治疗总人群PFS达25.7个月；R难治患者PFS达22.3个月，缓解率方面，所有患者ORR为84%，来那度胺难治性患者ORR为79%^[29]。

KPd方案：同样适用于来那度胺敏感/耐药、硼替佐米敏感/耐药以及双耐药的患者。EMN011/HO114研究纳入100%R耐药患者，其中90%一线未接受ASCT治疗。结果证明使用KPd方案可延长PFS达26个月，细胞遗传学高危与总人群患者OS无差异^[17]。

SKd方案：适用于PIs及IMiDs难治及PIs、IMiDs、CD38单抗难治患者，STOMP研究证实，用于前线治疗ORR达88.9%，在首次复发患者的应用值得探索^[17,30]。

目前，卡非佐米获国内外权威指南高级别推荐用于治疗首次复发MM患者，为更多患者获得更深缓解、更长生存保驾护航

会议总结

会议最后由李娟教授和钟玉萍教授总结，二位教授指出以卡非佐米为基础的应用确实为MM患者带来了解题新思路，并且卡非佐米自上市到今年3月进入国家医保目录，确实是为MM患者带来了一个很好的可及药物方案，MM首次复发患者从决策到药物的组合选择都是非常重要的治疗阶段。随着目前对于卡非佐米使用经验的积累，现在已经可使用的方案像KPd，KRd，DKd，SKd等组合都能给患者带来更长的生存获益。