跨越半个世纪，双特异性抗体能否引领“第四次制药业革命”，罗氏再次广泛布局

双特异性抗体（bispecific antibody）是指能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体¹。自1960年Nisonoff首次提出该概念以来²，随着基因工程抗体、免疫学等相关领域的快速发展，双特异性抗体的构建理念、技术平台和相关药物研发进展迅速，尤其在血液疾病领域取得了突出成果。2023年5月13日，罗氏血液高峰论坛在北京顺利举行，淋巴瘤、罕见血液病等诸多血液疾病诊疗进展在会议期间公布，其中双特异性抗体占据了重要篇幅。

值此之际，医脉通梳理双特异性抗体“前世今生”，总结最新研究进展，并在会议期间邀请罗氏Global Hematology Franchise Head Dr. Peter Ahnesorg和Global Head of NHL/CLL Clinical Development Dr. Ginna Laport针对罗氏血液管线布局发表见解，探讨未来发展方向。

引领“制药业革命”，双特异性抗体已掀起疾病治疗浪潮

20世纪杂交瘤技术的发展使得利用单克隆抗体治疗疾病成为可能，随着抗体制备技术的发展，抗体药物研发进入一个快速发展时期。据统计，美国食品药品监督管理局（FDA）在过去20年里每年至少批准1种治疗性单抗上市³。以血液肿瘤为例，利妥昔单抗、奥妥珠单抗等抗CD20单抗药物已成为淋巴瘤治疗领域的重要基石，造福了众多患者。

与只能结合单一抗原表位的单抗不同，双特异性抗体可同时特异性结合2种抗原分子或同一抗原2个不同表位。其优势在于结合双靶点，具有时序和空间效应⁴，在肿瘤治疗等多个领域显示出巨大潜力。2020年美国科学院院士Raymond J Deshaies在Nature发表综述称，双特异性抗体有望引领“第四次制药业革命”⁵。

图1 双特异性抗体概念、技术、治疗等发展时间线²

创新为本，独特结构为双特异性抗体进入临床奠定基石

双特异性抗体研发取得重大进展与其独特的结构与功能密切相关。双特异性抗体根据结构可大致分为两大类：包含抗体Fc区的IgG样结构和不含Fc区的非IgG样结构。前者具有Fc区，因而溶解性和稳定性良好，半衰期较长，可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）增强肿瘤杀伤效应；后者无Fc区，具有免疫原性弱、体积小、渗透性强的特点⁶。近年来淋巴瘤领域引起广泛关注的Glofitamab、Mosunetuzumab结构均可与B细胞上的CD20和T细胞上的CD3同时结合，前者为非对称构型（CD20与CD3数量比例为2:1），临床前研究显示⁸，其与后者相比（CD20与CD3数量比例为1:1）可能具有更强的靶点结合能力和效力，此外，二者均包含Fc段结构，有望弥补无Fc段双特异性抗体在临床应用中表现出的半衰期较短、结构不稳定等缺陷。

过去20年中，双特异性抗体在上述基本结构的基础上，发展出了众多的形式，目前已有 50 余种双特异性抗体结构⁷。

图2 部分双特异性抗体结构¹

双特异性抗体可通过多种不同途径实现治疗功能，主要包括：①桥接靶细胞和效应细胞。②抑制或激活受体。③作为酶和底物的因子类似物。如目前已在国内上市的艾美赛珠单抗。④作为细胞因子激动剂。

图3 双特异性抗体作用机制⁶

作为血液研发领域的领军者，罗氏近年来在双特异性抗体方面取得进展。

Dr. Peter Ahnesorg

血液领域，罗氏的第一个双特异性单克隆抗体艾美赛珠单抗2019年就进入中国，其独特的结构可同时结合FIXa和FX（如图4所示），激活FX使凝血过程恢复正常。而且每四周进行一次皮下注射即可很好地控制血友病，可以说双特异性抗体的机理无法替代；而在淋巴瘤领域，Glofitamab和Mosunetuzumab能够结合肿瘤细胞和免疫系统的T细胞，激活免疫系统对抗肿瘤，这些已经转化为临床数据，结果十分令人振奋。除血液管线外，一款治疗眼科疾病的双抗药物Faricimab也已在国外上市，相信也很快能进入中国。

图4艾美赛珠单抗作用机制简图

“和而不同”，淋巴瘤领域双子星照亮不同类型患者人生

21世纪以来，尤其是2014年之后，双特异性抗体迎来“爆发式”增长，仅2022年即有4款药物上市。

表1 目前已获批的双特异性抗体药物（全球获批）

值得注意的是，血液肿瘤是临床重点关注领域，CD3、CD20、BCMA等均是热门靶点。淋巴瘤是常见的血液肿瘤，该领域在双特异性抗体方面取得了突破性进展。

2022年ASCO⁹和EHA¹⁰大会首次公布了固定周期Glofitamab单药治疗经过多线治疗后R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的NP30179研究关键II期扩展队列数据。中位随访12.6个月时，客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为51.6%和39.4%，中位缓解持续时间（DOR）达18.4个月，结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）¹¹。2022年ASH年会¹²口头报告了该研究剂量爬坡和扩展队列中使用Glofitamab≥0.6 mg的超过3线治疗的LBCL患者治疗结束（EOT）后CR的持续时间，61例患者在EOT时达CR，其中分别有79%和 61%的患者在EOT后6个月和12个月仍保持CR。值得注意的是，本次ASH年会也首次公布了Glofitamab单药治疗中国R/R DLBCL患者的I期临床研究数据¹³，结果显示中位随访时间10个月，在大部分患者中可观察到Glofitamab的抗肿瘤活性，ORR和CR率分别为63%和52%。达到CR的中位时间为 43 天，中位DOR和DOCR未达到。据悉，2021年8月，Glofitamab被CDE正式授予突破性疗法认定。其在华上市申请已获得NMPA受理并纳入拟优先审评名单，预计用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL和原发性纵膈大B细胞淋巴瘤成人患者。

Mosunetuzumab则在惰性淋巴瘤领域展示出了良好潜力。2021年ASH报告显示该药单药治疗既往接受≥2线治疗的R/R滤泡性淋巴瘤（FL）患者有效且安全性良好。2022年EHA会议更新的该研究结果显示ORR达到80%，CR率高达60%，在＜65岁和≥65岁组均表现出较深和持久的缓解¹⁴。同年8月，该II期研究结果在顶级医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》（the Lancet Oncology）公布¹⁵。2022年ASH再次公布了该研究的更新结果¹⁶，中位随访28.3个月，多数患者仍维持缓解（中位DOR未达到），24个月 DOCR（完全缓解持续时间）为63%。安全性特征可管理，无新发 CRS 事件且无迟发型或慢性毒性。据悉，Mosunetuzumab是全球首个上市的CD20xCD3双特异性抗体（first in class），2022年起已在欧美多国家获批上市。

这两种药物在中国临床的发展方向如何？

Dr. Ginna Laport

Glofitamab是一种新的“2:1”结构形式，具有两个与CD20结合的“Fab”区域和一个与CD3结合的“Fab”区域，而Mosunetuzumab为1:1结构。前者更加强效，对侵袭性淋巴瘤更有效，目前相关研究正在进行；后者则更适用于不需要长期住院治疗的惰性淋巴瘤患者。二者适应症不同，适应场景也有所差异。Glofitamab（12个周期治疗）和Mosunetuzumab（8个或17个周期治疗）均为固定周期给药，与其他双特异性抗体药物相比，能够很好地控制药物毒性，便于患者用药管理，保障了用药安全性，有望提升患者生活质量；此外，CAR-T存在制备周期长、应用条件严格等弊端，制约了临床应用，这两款药物的出现可弥补上述缺陷，惠及更多患者。这两种并不存在竞争，给患者和临床带来了更多用药选择，是一种互补关系。未来也将有更多临床研究在中国进行，如Mosunetuzumab联合维泊妥珠单抗的大型III期临床将于今夏入组中国首批患者。

Dr. Peter Ahnesorg

中国患者采用何种双特异性抗体治疗既取决于疾病类型，也由实际用药环境决定，探索实际能够接受治疗的患者群体数量将是如何选择双抗的一大挑战。

机遇与挑战共存，未来双特异性抗体应聚焦挑战，夯实地位

双特异性抗体为血液肿瘤治疗注入了强大动力，除单药治疗外，2023年EHA年会亦公布了多项双特异性抗体联合化疗、靶向药物等的研究，该药在血液肿瘤领域呈现出多方面、多层次的应用前景。但如何进一步优化细胞因子释放综合征（CRS）的管理、如何预测最佳疗效、如何将双特异性抗体治疗线数向前推进（选择合适的高危患者群体）、如何确定药物的最佳组合等¹⁷均是横亘在双特异性抗体发展之路的障碍，未来应围绕这些方向不断探索，进一步夯实双特异性抗体在血液肿瘤领域的地位。

参考文献

1. Kang, Jingyue et al. “Immunotherapeutic progress and application of bispecific antibody in cancer.” Frontiers in immunology vol. 13 1020003. 20 Oct. 2022

2. Labrijn, Aran F et al. “Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline.” Nature reviews. Drug discovery vol. 18,8 (2019): 585-608.

3. Thakur A，Huang M，Lum LG. Bispecific antibody based therapeutics：strengths and challenges［J］. Blood Rev，2018，32（4）：339-347

4. Herrera⁃Camacho I，Anaya⁃Ruiz M，Perez⁃Santos M，et al. Cancer immunotherapy using anti⁃TIM3/PD⁃1 bispecific antibody：a patent evaluation of EP3356411A1［J］. Expert Opin Ther Pat，2019，29（8）：587-593.

5. Deshaies, Raymond J. “Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation.” Nature vol. 580,7803 (2020): 329-338.

6. Garber K. Bispecific antibodies rise again. Nat Rev Drug Discovery (2014) 13(11):799–801.

7. 郭家正,王荣,陆健昇,杨志新.几种常见双特异性抗体研究进展[J].军事医学,2023,47(02):146-149.

8. Bacac M, Colombetti S, Herter S, et al. CD20-TCB with Obinutuzumab Pretreatment as Next-Generation Treatment of Hematologic Malignancies. Clin Cancer Res. 2018;24(19):4785-4797.

9. Michael Dickinson. ASCO 2022 Oral 7500.

10. Shang-Ju Wu. EHA 2022 P1234.

11. Dickinson, Michael J et al. “Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine vol. 387,24 (2022): 2220-2231. 

12. Martin Hutchings, et al. 2022 ASH 2022 Oral 441.

13. Yuqin Song, et al. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 12050–12051.

14. Matasar M, et al. EHA 2022; Poster #P1126.

15. Budde, Lihua E et al. “Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study.” The Lancet. Oncology vol. 23,8 (2022): 1055-1065.

16. Nancy L. Bartlett, et al.  2022 ASH. Oral #610

17. Falchi, Lorenzo et al. “Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities.” Blood vol. 141,5 (2023): 467-480.