病例分享汇| 刘开彦教授点评：攻坚克难，塞利尼索为R/R AML患者带来临床获益（下）

急性髓系白血病（AML）是常见的血液系统恶性肿瘤。近年来，AML发病率不断上升，其中复发难治性（R/R）AML占比也在逐渐增加。复发患者和难治患者2年总生存（OS）率分别为27％和29％，其中接受非强化治疗的患者中位生存期分别为1.6个月和3.1个月^1,2。因此，R/R AML的治疗仍是目前面临的一个巨大挑战，需要进一步探讨更佳的治疗方案。上期病例分享汇邀请了河北燕达陆道培医院卢岳教授分享3例R/R AML病例，本期卢岳教授将继续分享3例塞利尼索治疗R/R AML的病例体会，北京大学人民医院刘开彦教授对病例进行点评！

（本文病例资料由河北燕达陆道培医院胥方医师整理）

病例1

患者，女，38岁，2022年5月反复口腔溃疡起病，经各项检查于外院诊断为AML M5型，并使用环磷酰胺联合阿霉素（IA）方案化疗一个疗程。2022年6月7日入院河北燕达陆道培医院。

入院后检查：

血常规：HB 83.9g/L。

骨髓形态学检查：增生III级，原始单核细胞和幼稚单核细胞（以下简称：原幼单）3.5%。

骨髓流式细胞学检查：恶性幼稚髓系细胞1.68%细胞（占有核细胞），表达HLA-DRDPDQ、HLA-ABC；部分表达CD371（71%），不表达CD25、bcl-2、CD274、CD279。

融合基因筛查：阴性；突变基因筛查：FLT3-ITD（39%）；DNMT3A阳性。

本院治疗经过

治疗开始时间治疗方案疗效评估/患者治疗后情况2022年6月10日地西他滨联合索拉非尼和HA方案

骨髓形态：原幼单10.5%（图1A）

骨髓流式：恶性幼稚髓系细胞   10.01%

2022年7月14日塞利尼索联合维奈克拉和吉瑞替尼

骨髓形态：CR、MRD 0.03%（图1B）

FLT3-ITD阴性

2022年8月11日allo-HSCT移植后2月余，病情平稳

^* HA方案：高三尖杉酯碱+阿糖胞苷；CR：完全缓解；MRD：微小残留病；allo-HSCT：异基因造血干细胞移植

图1. 骨髓形态学检查：（A）塞利尼索联合用药治疗前、（B）塞利尼索联合维奈克拉和吉瑞替尼治疗后

卢岳教授用药体会

该患者为一例R/R AML M5型患者，伴有FLT3突变，既往使用IA方案、地西他滨联合高三尖杉酯碱、阿糖胞苷和索拉非尼的方案均未获得有效缓解。基于此，为患者提供了塞利尼索联合维奈克拉和吉瑞替尼，疗效评估达CR，为后续allo-HSCT创造了条件。

病例2

患者，男，31岁，2020年9月因反复发热起病，经各项检查于外院诊断为AML M4Eo型。从2020年9月至2021年7月，经IA方案、大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）方案治疗，均获得CR，且流式检查显示，恶性幼稚髓系细胞为0%，随后停止治疗。

2021年11月30日经查骨髓形态发现患者疾病复发，骨髓流式示恶性幼稚髓系细胞占9.65%。2021年12月14日入院河北燕达陆道培医院。

入院后检查：

血常规：WBC 2.33×10⁹/L、PLT 61.8×10⁹/L。

骨髓形态学：增生III级，原始粒细胞19%、幼稚单核细胞2.5%。

骨髓流式细胞学检查：17.04% 细胞（占有核细胞）为恶性幼稚髓系细胞，表达HLA-DRDPDQ、HLA-ABC、cbcl-2。

融合基因筛查：CBFB-MYH11阳性，定量55.402%；突变基因筛查：阴性。

染色体：46，XY，inv（16）（p13.1q22）[9]/ 46，XY，del（3）（p21）[1]/46，XY[10]。

本院治疗经过：

治疗开始时间治疗方案疗效评估/患者治疗后情况2021年12月15日AZA联合达沙替尼和索拉非尼因达沙替尼耐受差用药三天停用2021年12月23日维奈克拉

骨髓形态：CRi、MRD   0.23%

CBFB-MYH11定量7.359%

2022年1月18日allo-HSCT

骨髓免疫残留阴性

CBFB-MYH11定量0.045%

2022年4月27日AZACBFB-MYH11定量0.054%2022年6月8日AZACBFB-MYH11定量0.08%

2022年6月23日至

2022年7月26日

塞利尼索联合阿伐替尼和环孢素CBFB-MYH11定量 0.015%（图2）2022年8月16日停用环孢素CBFB-MYH11阴性（2022年10月10日）

^*AZA：阿扎胞苷

图2. 移植后，CBFB-MYH11定量变化情况

卢岳教授用药体会

该患者为一例R/R AML M4Eo型患者，既往使用IA方案和HD-Ara-C可达到CR，但疾病仍在半年内复发。入院后给予其AZA联合达沙替尼和索拉非尼，因达沙替尼耐受差改用维奈克拉口服，随后行allo-HSCT，并于移植后给予其AZA治疗，但因CBFB-MYH11定量持续上升，便给予塞利尼索联合方案治疗一个月，CBFB-MYH11定量逐渐下降，疗效显著。

病例3

患者，女， 59岁，2022年4月反复乏力起病，经各项检查于外院考虑为AML，并于2022年4月30日给予其HA方案、于2022年5月26日给予其HA联合AZA方案，于2022年6月22日给予其AZA联合维奈克拉方案，三种方案治疗后骨髓形态均为未缓解（NR）。2022年8月15日入院河北燕达陆道培医院。

入院后检查：

血常规：WBC 1.29×10⁹/L、HB 88.8g/L、PLT 47.2×10⁹/L。

骨髓形态学检查：增生II级，原始粒细胞65.5%。

骨髓流式细胞学检查：恶性髓系原始细胞 59.14%。

融合基因：NUP98-NSD1，定量32.651%；突变基因：WT1、NRAS、CEBPA。

染色体：46，XX，del（5）（q31q35）[4]/46，XX，t（1;4）（p36.3）（q33），-17，+mar[1]/46，XX[20]。

本院治疗经过：

治疗开始时间治疗方案疗效评估/患者治疗后情况2022年8月17日塞利尼索联合地西他滨和吉瑞替尼

骨髓形态：原始粒细胞 60%

突变基因：FLT3阴性，故停用吉瑞替尼

2022年9月1日塞利尼索联合:阿糖胞昔、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子（CAG）

骨髓MRD 0.02%

融合基因：NUP98-NSD1 4.55%

家属因经济原因放弃治疗回家

卢岳教授用药体会

患者为一例R/R AML患者，既往使用HA方案、HA联合AZA方案，以及AZA联合维奈克拉方案均未获得缓解，入院后给予患者塞利尼索联合方案，患者原始粒细胞占比减少，NUP98-NSD1基因定量也大幅下降。

刘开彦教授点评

目前，R/R AML患者存在较差的预后及缺乏令人满意的治疗选择³。因此，对于R/R AML患者而言，亟需探索新型治疗靶点，找寻合适的治疗方案，提高患者治疗缓解率。核输出蛋白（XPO1）作为关键的核输出蛋白之一，是几种肿瘤抑制蛋白（TSP）、生长调节蛋白（GRP）中重要且研究较为广泛的核输出蛋白。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服选择性XPO1抑制剂，与FLT3抑制剂联用，可协同下调FLT3水平，提高FLT3抑制剂活性，此外，FLT3抑制剂也可增强塞利尼索敏感度^4,5。因此，塞利尼索与其他靶向药物联合，可发挥协同抗白血病作用，为R/R AML的治疗提供新的思路。

除此之外，塞利尼索联合甲氧柔红霉素（IDA）、氟达拉滨（Flu）、Ara-c和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（FLAG-IDA方案）治疗R/R AML的研究在ELN中高危患者中显示出了初步的疗效，结果显示，所有患者中位随访6.4月，塞利尼索100mg QW组，患者CR/CRi率达66.7%，中位总生存（mOS）为13.6月，中位无事件生存期（mEFS）为10.6月，CR患者MRD阴性率100%⁶。可见，塞利尼索联合用药或可为R/R AML带来新的治疗选择。

病例1患者既往使用多种治疗方案均未获得有效缓解，因此考虑为患者提供新机制的治疗方案，并给予其塞利尼索联合FLT3抑制剂的全新治疗方案，患者疗效评估达CR，后续行allo-HSCT，目前病情平稳。病例2患者疾病复发后使用多种治疗方案达到CRi，行allo-HSCT后CBFB-MYH11定量持续上升。在临床治疗中，CBFB-MYH11微残监测可以作为早期改变治疗策略的依据，从而改善患者预后⁷，因此考虑给予患者塞利尼索联合方案治疗一个月，CBFB-MYH11定量显著下降，疗效良好。病例3患者使用多种常规化疗方案均未缓解，因此考虑给予其塞利尼索联合方案，后续患者原始粒细胞占比减少，NUP98-NSD1基因定量也大幅下降。

综上，塞利尼索作为独特机制的药物，在R/R AML的患者体内发挥出了有效的抗肿瘤活性，为患者的治疗提供了新的选择和机会。希望未来塞利尼索能解决更多亟待满足的临床需求，惠及更多患者！ 

刘开彦 教授

教授，主任医师，博导

北京大学血液病研究所副所长

北京大学人民医院伦理委员会主任

北京市脐带血造血干细胞库主任

兼任中国医师协会血液科医师分会副会长、总干事，国家卫生标准委员会血液标准委员会副主任委员，中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会主任委员，EBMT国际委员。

《临床血液学杂志》、《白血病•淋巴瘤》副主编；《中华内科杂志》、《中国实验血液学杂志》、《中华细胞与干细胞杂志（电子版）》、《中华血液学杂志》、《中华医学百科全书》血液病学卷编委；《中华医学杂志英文版》通讯编委。

荣获国家科学技术进步奖二等奖、高等学校科学研究优秀成果奖科技进步一等奖、中华医学科技奖一等奖、北京市科学技术一等奖、第三届国之名医盛典“国之名医卓越建树”奖等多项。

卢岳 教授

河北燕达陆道培医院移植科主任医生（副院长级）

北京血液学分会理事

中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

2016年10月赴美国西雅图Fred Hutchinson骨髓移植中心进修临床

擅长半相合造血干细胞移植治疗各种良恶性血液系统疾病，重点研究方向为异基因造血干细胞移植治疗AML,MDS,AA，PNH，老年白血病，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。截止至2021年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数1000余例。

在《British journal of haematology》《Bone marrow transplantation》《Bilology of Blood Marrow Transplantation》等杂志上发表SCI 10余篇，累计IF50分。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。
注：2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
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