精准治疗之十字路口：驱动基因突变NSCLC的免疫疗效现状与进展

非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗是精准医学的典范，由特定驱动突变定义的亚型引领着靶向治疗的发展。过去十年里，免疫检查点抑制剂（ICI）发展迅速。虽有多种驱动突变与ICI内在耐药性相关，但仍有特定基因驱动亚型NSCLC患者可能从免疫治疗中获益。本文总结了目前致癌驱动基因使用ICI的概况、相关进展及有希望的联合策略。

目前临床应用的致癌驱动基因突变

肺腺癌（LUAD）中主要的驱动基因突变是EGFR和KRAS（图1），在晚期患者中占比高达约30%。EGFR TKI是靶向疗法的开拓者，目前，第三代EGFR TKI已应用于晚期肺癌的一线治疗中，第四代EGFR TKI正在临床试验中。其他致癌驱动基因靶向疗法也逐渐进入临床，包括ALK、ROS1、NTRK、RET融合和HER2、BRAF、MET 外显子14 跳跃 （METex14） 突变。此外，一直被认为是不可成药靶点的KRAS突变，目前也开发出了KRAS G12C特异性抑制剂 sotorasib 和adagrasib。

肺鳞癌（LUSC）是NSCLC的另一种主要组织学亚型，通常发生肿瘤抑制基因的丢失，例如 TP53（60%）、PTEN（10%）或 LKB1（5%）。FGFR（20%）、PI3K（20%）或 EGFR（5%）信号通路可能有潜在的可靶向致癌驱动基因突变，但目前尚无有效的靶向疗法。

初步临床试验显示，FGFR TKI erdafitinib在几种FGFR突变LUSC 和 LUAD中显示有希望的活性，客观缓解率（ORR）分别为27%和14%。

值得注意的是，无论NSCLC组织学类型如何，ICI在LUSC和LUAD患者疗效类似。例如，既往含铂治疗进展后，二线纳武利尤单抗单药治疗的2年总生存（OS）率分别为 23% 和 29%。

图1 晚期肺腺癌致癌驱动基因突变分布及与ICI应答相关性示意图

ICI在致癌驱动基因突变NSCLC中的疗效：吸烟者 vs 非吸烟者

在致癌基因驱动NSCLC中，PD-L1/PD-1单抗被认为疗效有限。但应该考虑到各个基因组亚型临床和生物学的多样性，因此，免疫疗法的敏感性可能具有异质性。

PD-L1/PD-1单抗在不同亚组中的大部分临床数据主要来自回顾性研究（表1和2）。总体上，与从不吸烟或轻度吸烟相关的基因亚型从PD-L1/PD-1单抗中获益似乎微乎其微。相比之下，在曾经吸烟或目前吸烟患者中最常见的基因组亚型往往与能从PD-L1/PD-1单抗中获益有相关性。鉴于吸烟状态与ICI疗效的相关性，图1b根据吸烟状态分层将致癌驱动基因突变分为两大类。

非吸烟者中富集的亚型

EGFR突变NSCLC

一项III期研究对比了PD-L1/PD-1单抗对比化疗用于EGFR TKI或化疗进展后患者的疗效，结果显示，ICI疗效不佳。后续一项前瞻性研究结果显示，PD-L1单抗用于3线及以上治疗时的ORR为11%。同样，几项回顾性研究和meta分析也显示了类似结果（表1）。此外，少见EGFR突变例如20外显子插入突变似乎与敏感EGFR突变类似，对ICI单药反应较差。值得注意的是，EGFR突变NSCLC患者的PD-L1表达水平通常较低，TMB水平也较低（＜3mut/Mb），也可能是EGFR突变对ICI应答差的原因之一。

HER2突变NSCLC

基于DESTINY-Lung02研究，抗体偶联药物DS-8201已获FDA批准用于经治晚期HER2突变NSCLC患者，ORR达到58%，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月。HER2突变肺腺癌与EGFR突变类似，主要见于女性、较年轻患者，很少有吸烟史。且HER2突变NSCLC常与PD-L1表达水平低（TPS <1%）和TMB水平低（＜3mut/Mb）相关。同样，HER2突变从ICI治疗中获益很少，ORR为7%~27%（表1）。

ALK/ROS1、RET融合阳性NSCLC

ALK/ROS1融合NSCLC对ALK/ROS1 TKI敏感性类似。ALK/ROS1 融合阳性NSCLC PD-L1表达水平较高（TPS≥1%)，而TMB处于低水平（<3mut/Mb)。一项前瞻性试验和两项回顾性研究结果显示，ICI治疗ALK 重排 NSCLC患者的ORR为0%。另一项研究显示，ICI治疗ORR融合阳性NSCLC患者的ORR为17%。

RET融合阳性NSCLC对FDA批准的两种RET抑制剂普拉提尼和塞普替尼显示出较高的敏感性。与前者类似，RET重排NSCLC的TMB较低（<2.5mut/Mb）。ICI治疗相关结果不一，一项回顾性研究显示，ICI用于经治RET重排患者的ORR为37.5%。另有研究显示，ORR不到10%，见表1。

总体上，PD-L1/PD-1单药在EGFR、HER2、ALK、ROS1 或 RET变异NSCLC患者中的疗效有限。

表1 非吸烟者中驱动基因突变亚组患者与ICI疗效的相关性

吸烟者中富集的分子亚型

KRAS突变NSCLC

此类患者通常与吸烟相关，对应地，TMB水平较高（7.8mut/Mb）、PD-L1表达水平较高。如前所述，目前已有两种KRAS G12C抑制剂获批。ICI在KRAS突变NSCLC患者中也有较好的活性。III期CheckMate 057显示，与化疗相比，KRAS突变亚组能从ICI治疗中取得明显OS获益（HR=0.52）。一项纳入12项注册研究的汇总分析显示，ICI单药用于初治晚期KRAS突变NSCLC患者的ORR为37%，与KRAS野生型NSCLC疗效类似（33%）。研究显示，KRAS突变NSCLC具有明显的生物学异质性。尤其是，与TP53/STK11/KEAP1共存时，相关生物学特性、微环境可能受到调控并最终影响ICI的疗效。几项研究提示，KRAS/TP53共存时，可能会导致从PD-L1/PD-1抑制剂治疗中获益更多，而KRAS与STK11 或KEAP1共存时，一直被认为与预后差相关（表2）。

BRAF突变NSCLC

此类患者可分为为两类：BRAF V600突变和非BRAF V600突变，各占比约50%。前者与吸烟少和从不吸烟相关，可使用达拉非尼联合曲美替尼靶向疗法；非BRAF V600突变常见于吸烟者中，目前无靶向疗法可用，预后较差。BRAF突变NSCLC患者的TMB水平高、PD-L1表达水平较高。研究显示，不同突变类型的TMB和PD-L1表达水平也不同，V600和非V600突变患者的TMB分别为3.5-4.9mut/Mb、8.8-9.6mut/Mb，分别有73%–75% V600和37%–56% 非V600突变患者PD-L1表达阳性。ICI在BRAF突变NSCLC患者中的研究数据有限且结果不一。有回顾性研究显示，ICI在BRAF突变、未筛选PD-L1患者中显示出适度的活性，ORR为20%-28%（表 2）。BRAF V600 突变肿瘤患者的免疫疗法获益可能特别有限，一项研究显示ORR仅为 9%，但是也有研究显示不同BRAF突变患者对ICI显示更好疗效，一项研究中，BRAF突变NSCLC患者的ORR达到了62%，两个独立队列的中位无进展生存期分别为7.4和7.6个月，中位OS分别为35.6和17.8个月（表 2）。导致研究结果较大差异的原因尚不清楚，但再次提示，BRAF驱动突变本身不能决定ICI治疗敏感性和耐药性。

基于目前的研究数据，达拉非尼+ 曲美替尼是此类患者优于ICI的更好选择，免疫单药是PD-L1 TPS ≥ 50%患者、免疫联合化疗±贝伐珠单抗是不论PD-L1状态患者的合理选择。

支持免疫疗法的其他证据来自于黑色素瘤领域的研究。一项III期研究纳入BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，与双免疫治疗序贯达拉非尼+曲美替尼相比，达拉非尼+曲美替尼进展后使用双免疫治疗显示出更好的OS（2年OS率分别为72% vs 52%，P=0.0095)。这些发现是否适用于NSCLC仍有待探索，但具有潜在的临床意义，值得细究。

MET ex14 NSCLC

MET 剪接位点突变或其他变异导致的MET外显子14跳跃突变是NSCLC被公认的致癌基因驱动突变，可明显预测MET TKI的敏感性，例如capmatinib和tepotinib。与BRAF等其他致癌驱动因素类似，ICIs在此类患者中疗效的证据有限且有争议。ICI单药虽然在某些病例中显示出持久的应答，但在至少三项回顾性研究中，ORR不到20%，中位PFS持续时间不到5个月（表 2）。MET TKI 是METex14 NSCLC 患者的首选治疗方案。但MET TKI在很多国家尚未获批，因此，对于PD-L1 TPS ≥ 50%和不论PD-L1表达情况的患者，免疫单药和免疫联合是晚期METex14 NSCLC患者可接受的一线治疗选择。

表2 吸烟者中驱动基因突变亚组患者与ICI疗效的相关性

克服ICI耐药策略

研究者正在开发多种联合策略以提高PD-L1/PD-1单抗在致癌基因驱动阳性NSCLC患者中的疗效。致癌基因靶向治疗联合化疗或抗血管生成药物较热门的研究领域（图 2）。

图2 致癌驱动基因患者的免疫疗法以正在开发的免疫联合策略示意图

结语

目前，晚期NSCLC患者的治疗是基于预测性的生物标志物的检测，包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、NTRK融合、BRAF突变、HER2突变、MET突变、KRAS G12C突变和PD-L1表达。

由于共存突变导致的肿瘤异质性以及最终所有靶向疗法的耐药性，预测性生物标志物仍是目前面临的重要问题和挑战，NSCLC领域仍需要新型策略。

此外，更好地了解有限T细胞浸润和免疫功能失调的分子机制，将促进新型免疫治疗策略的发展。基于合理生物标志物的联合疗法可能是实现不同NSCLC亚群患者长期应答的首选方案。未来可能需要不同生物组学相联系的前瞻性研究，而具有疗效数据的免疫表型可指引临床走向真正的个性化精准医疗时代。