TFR大家谈 | 金洁教授：CML治疗反应里程碑对于CML患者的意义

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现彻底改变了慢性髓系白血病（CML）的治疗模式，使CML患者的生存期显著延长，开启了肿瘤靶向治疗时代。但新的治疗问题和挑战也由此产生：部分患者面临TKI耐药或不耐受问题；随着TKI的长期使用，药物相关的不良事件、高额的治疗费用以及对育龄期女性生育的影响等问题逐渐突显。个性化治疗、规范化监测，及时转换治疗，有助于获得最佳里程碑反应，对实现长期治疗目标“无治疗缓解（TFR）”具有重要意义。基于此，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授接受采访，就CML治疗反应里程碑监测和管理的意义分享经验。

医脉通：TKI的问世显著延长了CML患者的生存期，也让追求功能性治愈——TFR成为可能。而要达到TFR，需要经历一个个治疗反应里程碑（EMR、CCyR、MMR、DMR）。请您谈一谈达到CML治疗反应里程碑对于CML患者的意义。

金洁 教授

目前的CML治疗分子反应里程碑包括早期分子学反应（EMR；BCR-ABL1^IS≤10%）、完全细胞遗传学反应（CCyR；BCR-ABL1^IS≤1%）、主要分子学反应（MMR；BCR-ABL1^IS≤0.1%）以及深度分子学反应（DMR；BCR-ABL1^IS≤0.01%）。

EMR是提示预后良好的初始里程碑，是实现CCyR/MMR/DMR的预测指标，也是CML患者迈向长期生存的第一步，2020年欧洲白血病网（ELN）将3个月达到EMR定为CML治疗的最佳分子学反应之一。TKI治疗6个月达到CCyR是CML治疗的近期目标，是实现DMR的独立相关因素。MMR是预示CML特异性生存的里程碑，12个月未达MMR者10年CML相关死亡风险增加4倍，12个月内达到MMR患者实现DMR的机会更大，以TFR为治疗目标的患者，应将12个月达到MMR作为反应里程碑。DMR是CML治疗的关键里程碑，达到DMR患者的疾病进展风险低，是实现安全停药的前提，CML患者保持持久稳定可尝试TFR。

医脉通：对于初诊CML患者，合理选择治疗药物有助于预防早期治疗失败、尽早达到EMR。在临床实践中，你是如何根据患者个体化特点、治疗目标、预后分层等选择治疗药物的？

金洁 教授

首先，结合实验室检查确定患者的疾病分期（慢性期、加速期和急变期），根据预后积分系统（例如sokal评分、ELTS评分）对患者进行疾病危险度分层。处于慢性期的CML中、高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。其次，根据患者个体情况，包括年龄、共存疾病、合并用药，譬如某些老年患者存在心脑血管基础疾病，心肺功能较差，部分肝炎患者可能存在肝功能不全，这些都是选择CML治疗药物时需要综合考虑的因素。最后，了解患者的生育需求、经济状况等，明确患者的治疗目标。对于期望停药的年轻患者，选择二代TKI有望快速获得DMR，达到停药的门槛。

医脉通：对于已在接受TKI治疗的患者，达到对应时间点的治疗里程碑是患者良好预后的体现，也是实现TFR的前提。在CML治疗中，对于3个月未达EMR，6个月未达CCyR，12个月未达MMR的患者，您会采取怎样的干预措施？

金洁 教授

首先，评估患者的依从性，若患者未规律服药、自行停药，则需要与患者积极沟通，采取措施提高患者的依从性。另外，若患者依从性良好，分子学反应仍没有达到里程碑事件，则需要及时进行BCR-ABL激酶突变检测，适时更换为其他TKI。根据基因突变分析结果，V299L、T315A、F317L/V/I/C突变等可以更换为尼洛替尼。此外，部分患者TKI治疗应答不佳可能是因为不耐受，并未发生BCR-ABL激酶突变，此时需要根据患者的个体情况调整TKI药物。年轻、无心血管疾病、肝功能正常的患者可能更换为尼洛替尼。

医脉通：规范监测、及时干预是CML治疗达到最佳疗效的根本保障，但在临床中，患者监测的依从性差异大。您和团队在督促CML患者进行规范化监测方面有哪些体会？

金洁 教授

首先，初诊患者可能对疾病存在恐惧心理，我们需要对患者进行健康教育，让患者了解到慢粒是血液肿瘤里面预后较好的一类疾病，并鼓励患者树立新的健康观，帮助患者实现恢复健康的愿望。需要注意的是，TKI时代慢粒的预期寿命虽已经接近正常人群，但要达到长期生存甚至实现TFR的治疗目标，还必须坚持规律服药、定期疗效监测。我们一般会要求患者每三个月进行一次复查，总体而言我院CML患者依从性较好。目前，尼洛替尼等药物参与了慈善赠药援助项目，即免费赠药和买药后赠药，将有利于进一步提升患者依从性。

金洁 教授

医学博士，教授，博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省血液病临床医学研究中心主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员

中国医师协会血液学会常务委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟副主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员

海峡两岸血液学会常务委员

中国健促会血液学会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文280余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项

MCC号TAS2305463有效期2024-05-12，资料过期，视同作废。