临床推理 | 双下肢无力和自主神经功能障碍，原因为何？

     有哪些疾病可以出现脑病合并横贯性脊髓炎？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例双下肢无力、尿潴留和自主神经功能障碍的中年女性患者，一起看看该病例的临床推理过程吧？

第一部分

患者为40岁女性，既往体健，因摔倒后就诊于急诊科。患者意识紊乱、双下肢无力和尿失禁4天。患者否认背痛或外伤史；体温低（34.6摄氏度），心率100次/分，血压和氧饱和度正常。查体见小腿、背部和臀部有干燥性色素沉着皮疹；未见活动性关节炎或面部皮疹；尿潴留；颈软，心肺、腹部检查正常。

精神状态检查示警觉性好，但反应迟钝，人物定向可，数字广度测验为4级。颅神经检查显示右侧面部无力，双侧额纹对称。运动检查显示双下肢无力（双侧伸髋1/5，双髋屈曲4/5）、肌张力下降、深肌腱反射未引出。感觉检查示未见明显感觉平面，关节位置觉正常。

问题思考：

1.定位诊断？

2.鉴别诊断有哪些？

3.下一步该行哪些检查？

第二部分

鉴于双下肢无力、尿潴留和自主神经功能障碍，最初定位于中枢神经系统（CNS），最有可能累及脊髓（胸腰骶部）。可能的脑病推测因体温过低本身所致，或因感染、炎症或代谢病变导致的双侧弥漫性皮质功能障碍，以及脊柱休克导致张力减退。上运动神经元面部无力提示可能累及皮层下或延髓。

感染性脑炎合并横贯性脊髓炎是主要的鉴别诊断。患者无维生素缺乏、营养不良或严重酗酒病史支持韦尼克脑病。亚急性进展性使得血管事件不太可能。肿瘤可能性也不大。

患者接受了完整的血液计数和凝血检查（均在正常范围内）；腰椎穿刺（LP）显示白细胞（WBC）计数为109 x 10⁶/L（正常值=0-5 x 10⁶/L），多核细胞为主（95%中性粒细胞），红细胞（RBC）计数为147 x 10⁶/L，蛋白为3.22 g/L（正常值 0.15-0.55g/L），葡萄糖为0.8 mmol/L（正常值2.2-3.9 mmol/L）。患者接受了抗生素治疗，覆盖肺炎支原体、李斯特菌、脑膜炎双球菌和肺炎链球菌。患者接受了CSF脑膜炎多重检测（Biofire M/E），包括大肠杆菌、流感嗜血杆菌、李斯特菌、奈瑟菌、无乳链球菌（B组）、肺炎链球菌、巨细胞病毒、抗病毒病毒、HSV-1、HSV-2、HHV-6、副肠孤病毒、VZV和隐球菌。患者也接受了支原体血清检测。鉴于临床演变和表现（如缺乏呼吸道症状），未进行CSF支原体PCR检测。所有结果均为阴性。

由于脑脊液葡萄糖低，需排除神经结节病、结核病（TB）和软脑膜癌病。CSF细胞病理学，TB培养，PET CT均为阴性。

脑部MRI平扫显示右侧丘脑背内侧广泛的T2高信号异常区域，伴有双侧斑片状下丘脑受累，还累及双侧脑桥前外侧及被盖部，延髓和小脑半球散在病灶, 双侧半卵圆中心和内囊广泛信号病变。脊柱MRI显示弥漫性脊髓病变始于T3-4，并延伸至脊髓圆锥尖端；信号异常主要是中央，包括灰质和白质（图1）。

图1 大脑和脊柱MRI平扫影像。（A）中脑、丘脑和颈旁区有广泛的T2/FLAIR高信号病变；（B）T2序列显示脊柱纵向广泛横贯性脊髓炎；（C）脊髓中央受累。

问题思考：

1.能缩小鉴别诊断范围吗？

2.需进行哪些进一步检测？

第三部分

考虑到MRI上的异常信号变化，包括下丘脑、丘脑、第四脑室室管膜周表面和延髓背侧，以及纵向广泛的横贯性脊髓炎（LETM），需考虑NMOSD。但CSF的炎症性质不支持NMOSD。该患者CSF显示中性粒细胞增多，在NMOSD中并不常见，但之前已有研究证明与AQP4抗体阳性NMOSD相关。因此，鉴别诊断扩大到包括自身免疫/神经炎症疾病（系统性红斑狼疮[SLE]相关的脊髓炎和干燥综合征）。

经过仔细考虑，患者接受了大剂量甲基强的松龙（1g/天）治疗5天。肾功能正常化后，患者接受了眼眶MRI增强扫描，未发现视神经病变/神经炎。住院的第二天和甲基强的松龙治疗的第1天，患者出现了溶血性贫血，考虑因头孢曲松或自身免疫所致。

考虑到皮疹和可能的自身免疫性溶血性贫血，患者接受了广泛的风湿病检查。结果显示补体低（C3=31 mg/dL，正常值=80-190 mg/dL；C4<2 mg/dL，正常值=10-50 mg/dL），抗核抗体（ANA）高（1:640 IU/mL），抗双链DNA（>800）阳性。该患者因皮肤病、溶血性贫血、中枢神经系统症状和血清抗体阳性符合SLE标准。鉴于其严重功能障碍，患者开始了血浆置换术（PLEX）（共6次）。

首次就诊后10天复查LP显示CSF参数正常化。患者开始接受利妥昔单抗作为维持治疗（PLEX前留样的检测回报血清抗MOG和抗AQP4抗体阴性）。

患者住院一个月病情明显好转，出院后接受神经康复治疗，初次就诊后2个月可以行走。首次MRI后10个月和19天后复查MRI完全正常（图2）。

图2 首次就诊后10个月和19天复查的MRI影像。

讨论

该患者被诊断为抗体阴性NMOSD和系统性红斑狼疮（SLE）。SLE是一种自身免疫性疾病，可有神经精神表现、卒中、癫痫发作和周围神经病变。脊髓病见于1-3%的SLE患者。既往研究发现，神经系统性红斑狼疮最常见的脑部MRI表现是非特异性白质高信号，其次是灰质高信号和脑萎缩。该患者的初步MRI不太支持NMOSD。虽然该患者的血清抗AQP4抗体为阴性，但抗AQP4抗体在发病后几年可能会变为阳性；因此，连续进行AQP4抗体检测尤为重要。

然而，由于核心临床特征（LETM和间脑综合征），累及间脑、延髓背侧和室管膜周围脑干病变的MRI信号病变，该患者符合2015年国际血清阴性NMOSD专家组标准。既往几个病例报告显示SLE可以合并NMOSD。一项人群研究报告，6.7%有神经精神症状伴脊髓炎的SLE患者抗AQP4抗体检测呈阳性。

SLE和NMOSD的一线治疗是相同的，包括大剂量类固醇和血浆置换。除了大剂量静脉注射类固醇外，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）也被证明优于单独使用大剂量静脉内类固醇，但不建议单独使用IVIG。然而，虽然二者急性期治疗相同，但长期治疗和免疫抑制可能有所不同。如，羟氯喹用于SLE患者以减少疾病发作，但不用于NMOSD。此外，免疫抑制剂的使用受限于是否并发终末器官损害。如，在无NMOSD的狼疮性肾炎患者中，可选择环磷酰胺或霉酚酸酯（MMF），但在有NMOSD的红斑狼疮肾炎患者中环磷酰胺无效。同样，在诊断为NMOSD的患者中，常用的免疫抑制剂是利妥昔单抗和硫唑嘌呤，但利妥昔布用于SLE和狼疮肾炎患者尚存争议。

总之，必须考虑SLE和NMOSD的共存，因为尽管急性治疗相同，但长期免疫抑制随着诊断的不同而不同。具体地说，将狼疮性脊髓炎与血清阴性NMOSD区分开来是一项极具挑战性的工作，SLE患者终末器官受累的存在可能会影响免疫抑制剂的选择和总体预后。

参考文献：略。

原文索引：Al-Alya AlSabah, Vincent Brissette and Robert Daniel Altman. Clinical Reasoning: A 40-Year-Old Woman Presenting With Encephalopathy and Paraparesis. Neurology published online March 1, 2023. DOI 10. 1212/WNL.0000000000207125