唐红教授：以慢乙肝临床治愈为终点的临床实践之路

 

导读

 

     2023年5月13日，以“聚中国智慧 · 绽放慢乙肝临床治愈新梦想”为主题的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在中国厦门盛大召开。

 

 

大会上，四川大学华西医院唐红教授进行了“以慢乙肝临床治愈为终点的临床实践之路”主题报告。医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

一、扩大抗病毒治疗，拓展临床治愈人群

 

1. 扩大适应证：肝癌家族史与年龄分别为两个独立的危险因素

 

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推荐：对于血清HBV DNA阳性者，无论丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：①有乙型肝炎肝硬化家族史或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）家族史（B1）；②年龄>30岁（B1）；③无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）（B1）；④HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）（B1）。

 

2. “不确定期”（灰区）患者，建议抗病毒治疗

 

《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》推荐：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

 

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》明确了不确定期患者人群定义，这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能需要抗病毒治疗。

 

3. 建议降低ALT治疗阈值，进一步降低疾病发展风险

 

《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》推荐：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

 

4. 慢乙肝儿童抗病毒治疗指征扩大，让更多儿童患者获益

 

多项研究证实我国慢乙肝儿童存在显著的肝脏病理学变化，低龄儿童病情也可进展为严重肝纤维化甚至肝硬化。

 

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推荐：对于进展期肝病或肝硬化患儿，无论年龄大小，均应及时进行抗病毒治疗。对于HBV DNA阳性，ALT<ULN的患儿需进行肝组织学评估，如肝脏组织学分级G≥1，应该抗病毒治疗（B1）；对于年龄1～7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。

 

5. 指南明确低病毒血症患者定义，建议抗病毒治疗

 

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》明确了低病毒血症定义：接受恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）或艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）且依从性好的慢乙肝患者，治疗48周及以上，若20 IU/mL

 

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推荐：CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBV DNA可检出者（HBV DNA>20 IU/mL），排除依从性和检测误差后，可调整核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NAs）治疗（B1）。也可以联合聚乙二醇干扰素-α（pegylated interferon-alfa，PEG IFNα）治疗（B1）。

 

二、提升各类慢乙肝人群临床治愈率

 

1. NAs经治优势人群

 

对于NAs经治优势人群，指南建议加用PEG IFNα治疗以追求临床治愈。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推荐：在一些符合条件的患者中，如NAs治疗后HBV DNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1500 IU/mL时，结合患者意愿可考虑加用PEG IFNα治疗，以追求临床治愈。

 

2. NAs经治患者

 

研究显示NAs经治患者经免疫调节联合抗病毒治疗的临床治愈率达40%以上。一项前瞻性多中心随机对照研究，纳入NAs治疗后HBV DNA低于检测下限和HBeAg血清学转换>1年的慢乙肝患者310例。

 

图1  研究方法

 

结果显示，48周时，PEG IFNα-2b四联治疗组的累积HBsAg清除率为41.1%，显著高于TDF单药组（0%）、PEG IFNα-2b+TDF组（28.3%） 。PEG IFNα-2b四联治疗组累积HBsAg血清学转换率为33.9%，显著高于其他两组。

 

图2  研究结果

 

3. 非活动性HBsAg携带者（inactive hepatitis B surface antigen carriers，IHCs）

 

IHCs临床治愈循证医学证据丰富。多项研究显示，IHCs的HBsAg清除率较高。一项陈新月教授团队的荟萃分析纳入11项研究，1029例IHCs，IHCs接受PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率达47%。

 

图3  荟萃分析结果

 

4. IHC和NAs经治人群

 

IHC和NAs经治人群经PEG IFNα治疗24周的临床治愈率均超30%。一项双中心、回顾性真实世界研究纳入328例患者，IHC组119例，NAs经治的CHB组209例，使用倾向评分匹配（PSM）后两组各95例。IHC组采用PEG IFNa单药或联合NAs治疗，NAs经治的CHB组采用联合PEG IFNa治疗。

 

图4  两组患者PEG IFNα治疗期间累积HBsAg清除率（A）PSM前（B）PSM后

 

5. 慢乙肝儿童

 

多项研究显示，慢乙肝儿童临床治愈率可达40%以上，循证医学证据逐渐丰富。

 

表1  循证医学证据一览

 

此外，有研究发现慢乙肝儿童经IFNα联合治疗的疗效更优，且年龄越低疗效越好：

• 一项荟萃分析纳入17项研究，共1121例免疫活动期慢乙肝儿童（≤16岁）。治疗结束时，IFNα和NAs联合组比IFNα单药组、NA单药组表现出更高的HBeAg清除率和HBeAg血清学转换率。IFNα和NAs联合与IFNα单药组的HBsAg清除率相当。

• 一项回顾性观察研究纳入83例未接受治疗的母婴传播的慢乙肝儿童，中位随访14.6个月，54.1%首次ALT急性升高和44.3% ALT峰值发生在<6岁。多变量Cox分析显示开始抗病毒治疗的年龄是预测HBsAg清除的唯一独立因素。6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。

 

6. 慢乙肝孕妇产后

 

慢乙肝孕妇产后易肝炎发作，免疫激活有利于追求临床治愈：

• 韩国荣教授团队研究表明NAs经治慢乙肝孕妇产后接受PEG IFNa-2b和TDF联合治疗48周，HBsAg清除率为41.7%。

• 多项研究表明慢乙肝孕妇产后易肝炎发作，且肝炎发作早期机体处于免疫激活状态，可能是追求临床治愈的时机。

 

7. 低病毒血症

 

低病毒血症患者经PEG IFNα联合治疗的临床治愈率超30%：

• 一项研究纳入240例低病毒血症的HBeAg阴性患者，分别接受48周的PEG IFNa+NAs和NAs+NAs的治疗。48周时，PEG IFNa-2b+NAs治疗组的HBsAg清除率为30.9%，显著高于NAs+NAs组。

• 一项单中心回顾性研究纳入197例低病毒血症患者，分别接受不同NAs药物、PEG IFNa-2b联合治疗48±2周。48周时，PEG IFNa-2b联合治疗组的qHBsAg降幅为45.6%，显著高于单用NAs组。

 

8. PEG IFNα经治患者PEG IFNα再治疗

 

PEG IFNα经治患者PEG IFNα再治疗的临床治愈率仍可超30%。高志良教授团队纳入慢乙肝患者292例，PEG IFNα经治组加用PEG IFNα治疗48周，PEG IFNα初治组加用PEG IFNα治疗48周。48周时，PEG IFNα经治组的HBsAg清除率34.3%，与PEG IFNα初治组（27.8%）相当。

 

图5  研究结果

 

9. PEG IFNα治疗时HBsAg下降平台期

 

PEG IFNα治疗时HBsAg下降平台期的患者经间歇治疗提升临床治愈率。谢尧教授团队纳入304例慢乙肝患者，这些患者在PEG IFNa治疗时出现HBsAg下降平台期（HBsAg较前一时间点下降幅度<0.5 log10 IU/mL），暂停干扰素使用，NA维持治疗，间歇期后再次接受PEG IFNα治疗。对于HBsAg下降进入平台期的患者，经间歇治疗后HBsAg清除率可达19.41%。初始治疗和再治疗24周均有HBsAg应答的患者HBsAg清除率高达44.06%。

 

图6  研究方法

 

10. 临床治愈后复发

 

临床治愈后复发患者再治疗的HBsAg清除率达85%以上：

• 一项研究对接受基于PEG IFNα治疗获得临床治愈的358例患者中位随访208周，32例复发，其中15例接受基于PEG IFNα的治疗，5例接受NAs治疗，12例未治疗。再治疗中位28周，接受PEG IFNα再治疗的患者中86.7%再次获得临床治愈。

• 一项双中心、前瞻性、观察性研究纳入的基于PEG IFNa治疗获得临床治愈后停药的271例患者中，35例出现HBsAg复发，33例接受PEG IFNa-2b再治疗。再治疗中位24周时，87.9%的患者获得HBsAg清除。

 

三、预测临床治愈及其持久性的指标

 

已有多项研究对临床治愈的预测指标进行了探索报道。

 

图7  临床治愈预测指标

 

此外，近期研究还对临床治愈预测指标进行了新探索，可能的新预测指标包括：

• 乙肝病毒大、中表面蛋白（LHBs和MHBs）；

• 血清IgG；

• 免疫细胞指标：浆细胞样树突状细胞（pDCs）、自然杀伤细胞（NK）、B细胞与T细胞的连接增强。

 

对于慢乙肝患者获得临床治愈后的持久性，联合多个因素的预测效果更佳。更高敏定量的HBsAg清除更接近于慢乙肝患者的完全治愈，高灵敏度HBsAg检测可能可作为完全治愈替代标志物。

 

图8  慢乙肝临床治愈持久性的预测因素

 

四、探索临床治愈到完全治愈的路线

 

高志良教授团队探索发现，临床治愈的患者肝内cccDNA的清除率达27%。然而，从临床治愈到完全治愈，未来还有一段路要走。

 

图9  有待进一步探索的方向

 

唐红 教授

• 博士生导师，国家杰出青年基金获得者

• 四川大学华西医院感染性疾病中心主任

• 生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任

• 中华医学会感染病学分会副主任委员

• 中国医师协会感染科医师分会副会长

• 四川省医学会肝病专委会主任委员

• 四川省医学会感染病专委会主任委员

• 四川省医师协会感染科医师分会候任会长

• 四川省医学会感染病专委会艾滋病学组组长

• 先后承担国家级课题共30余项，发表SCI论文150余篇，多次获得四川省科技进步奖

• 任Virology J、中华肝脏病杂志等多个杂志的编委