脂蛋白(a)：降低心血管疾病风险的下一个前沿｜心“药”闻

脂蛋白(a) [Lp(a)] 在肝脏中产生，通过三种途径——致动脉粥样硬化、炎症和血栓形成——增加心血管疾病风险。许多证据表明，Lp(a)是潜在的血脂管理靶点。据悉，两项心血管结局试验将探讨降低Lp(a)对心血管事件的影响。

关注脂蛋白(a)

目前，在世界范围内脂蛋白(a)受到越来越多的关注。有10%的东亚人Lp(a)水平升高。很多证据显示，Lp(a)水平升高会增加心血管事件风险。流行病学、全基因组关联和孟德尔随机化研究一致证明了上述结论，PCSK9抑制剂研究的证据提供了进一步的支持。Lp(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中显示出明显的因果作用。

Lp(a)水平90%以上取决于遗传因素，通常一个人一生中Lp(a)水平很稳定。某些疾病（如肝病、甲状腺功能减退、肾病综合征）和更年期激素变化会影响Lp(a)水平，但治疗性生活方式改变不能改变Lp(a)水平。

一些药物，如PCSK9抑制剂和烟酸可使Lp(a)水平降低30%，但目前尚无药物获得FDA批准用于降低Lp(a)。目前FDA批准的降Lp(a)的唯一治疗方法是脂蛋白单采。

心血管结局试验

目前，多种干预Lp(a)升高的治疗方法正在早期研究阶段，包括口服小分子药物和基因编辑疗法。值得关注的是，有两种药物正在进行大型3型心血管结局试验。Pelacarsen（诺华/Ionis）是一种第二代反义寡核苷酸，HORIZON试验正在评估其对心血管风险的影响。Olpasiran（安进）是一种小干扰RNA，OCEAN(a)-Outcomes研究正在探讨其对心血管预后的影响。

HORIZON试验有两个共同主要终点（co-primary endpoints），即在Lp(a) ＞70 mg/dL和Lp(a) > 90 mg/dL两组患者中，首次出现扩大的主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和需要住院治疗的紧急冠脉血运重建）的时间。该试验于2019年12月首次纳入参与者，8324名参与者的关键纳入标准为Lp(a)＞70 mg/dL（约175 nmol/L）、10年内有自发性心梗或缺血性卒中史、症状性外周动脉疾病。Pelacarsen通过皮下注射给药，既往研究使用相同剂量的药物，患者的Lp(a)水平降低了约80%。

OCEAN(a)-Outcomes采用冠心病死亡、心梗或紧急冠脉血运重建作为主要复合终点。该试验于2022年12月开始纳入患者，将纳入6000名参与者，关键纳入标准为Lp(a) > 200 nmol/L，有ASCVD病史加一个风险增强特征。Olpasiran通过皮下注射给药，每12周一次，既往研究显示，该药可使Lp(a)水平降低95%以上。

两项试验之间有些关键区别。HORIZON试验主要终点包括缺血性卒中和外周动脉疾病，而OCEAN(a)-Outcomes不包括这两个终点。与心梗相比，卒中与Lp(a)升高的相关性较低。尽管如此，了解Lp(a)与卒中的关系以及降低Lp(a)能否有效降低卒中风险也是非常重要的，HORIZON试验将提供这些见解。同样，HORIZON试验将帮助我们更好地理解Lp(a)与外周动脉疾病的关系。OCEAN(a)-Outcomes研究人群包括既往PCI治疗的患者，研究结果如果是阳性的，将大大拓宽降Lp(a)治疗的实用性。

资料索引：Lipoprotein(a): The next frontier in CV risk reduction. Healio. May 18, 2023.