重温精彩，致敬经典！瑞戈非尼持续书写消化道肿瘤领域“传奇”

瑞戈非尼是一种口服多靶点抑制剂，2012年9月获FDA首次批准上市。随后，该药物在日本、欧盟等多个国家和地区批准使用。2017年6月瑞戈非尼正式在华上市，用于治疗既往接受过标准治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者，成为我国消化道肿瘤靶向治疗领域的里程碑式进展。同时，瑞戈非尼的研发进程持续加快，现已在多种消化道肿瘤中进行了探索。“砥砺六载，共赋未来”，值此瑞戈非尼中国上市六周年之际，医脉通撷取经典研究，供大家交流。

结直肠癌篇
瑞戈非尼靶点丰富，药尽其用，延长生存

CRC发生发展的基因学基础复杂，涉及多个基因的改变以及肿瘤形成、血管新生、肿瘤微环境等多条信号通路的激活。瑞戈非尼一路走来，历经基础研究与临床试验的重重考验，终于脱颖而出。体外和体内临床前研究显示其具有广谱的抗肿瘤活性，可在细胞内同时作用于多个关键靶点，包括与血管（淋巴管）生成相关的VEGFR1-3、TIE2，与肿瘤微环境相关的PDGFR-β、FGFR、CSF-1R和肿瘤细胞增殖相关的KIT、RET、BRAF，从多个信号通路抑制肿瘤生长和侵袭¹^,²。

图1 瑞戈非尼化学结构²

RCT与真实世界研究共同力证瑞戈非尼卓越疗效

瑞戈非尼是首个被证实针对转移性结直肠癌（mCRC）患者有效的小分子TKI。数据显示，其三线单药治疗mCRC患者的中位总生存期（mOS）为8.8-13.4个月¹。在瑞戈非尼获批的全球多中心、随机对照Ⅲ期临床试验（CORRECT研究）中，共纳入760例经一线、二线标准治疗失败的CRC患者。数据显示，瑞戈非尼组患者mOS明显长于安慰剂组（6.4个月 vs. 5.0个月，P=0.0052），且安全性良好。随后，瑞戈非尼的疗效在CONCUR研究中再次被证实。CONCUR研究是在亚洲展开的随机对照Ⅲ期临床研究。瑞戈非尼组患者同样获得了显著延长的中位OS（8.8个月 vs.6.3个月，P=0.00016）及中位无进展生存时间（mPFS）（3.2个月 vs. 1.7个月，P＜0.0001）¹。此后，更多瑞戈非尼相关研究惊艳亮相国际核心期刊与学术会议，CRC患者的生存获益也不断得到突破。2021年ASCO会议上，瑞戈非尼治疗mCRC多中心真实世界数据重磅发布。结果显示，在真实世界中，瑞戈非尼治疗中国难治性mCRC患者，具有良好的疗效且安全性可控可管理；给药剂量为120mg/天与160mg/天的瑞戈非尼对患者的生存获益相似³。此外，在复旦大学附属中山医院开展的中国首个探索瑞戈非尼起始剂量和不同治疗模式的真实世界研究中，瑞戈非尼120mg起始剂量中位OS显著优于80mg起始（13.4个月 vs. 10.2个月; p=0.005）⁴。

基于瑞戈非尼亮眼的疗效及安全性数据，目前国内外指南/规范⼀致高循证级别推荐瑞戈非尼作为转移性结直肠癌三线标准治疗⁵⁻⁹。

优化破局之路，联合疗法带来新思考

联合免疫治疗：近年来，免疫治疗在mCRC的治疗中一路披荆斩棘。但约有95%的mCRC为微卫星稳定（MSS）型的免疫冷肿瘤，免疫单药在整体mCRC中的疗效难获突破。瑞戈非尼能够改善肿瘤免疫微环境，为靶向联合免疫在mCRC中协同增效奠定理论基础。2019年REGONIVO研究开启了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗难治性微卫星稳定型（MSS）肠癌的先河。随后，首个在中国患者中开展的REGOTORI研究闪亮登场，该研究结果显示，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗用于pMMR/MSS/MSI-L mCRC患者三线及以上治疗时，呈现出较好的临床疗效，以及可控的安全性及耐受性¹⁰^,¹¹。为了进一步地改良瑞戈非尼+PD-1抑制剂模式，RIN方案（瑞戈非尼+纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗）应运而生，该研究结果再次证实了瑞戈非尼联合免疫治疗MSS型肠癌取得更长的总生存期。2023年公布的最新数据显示，瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗用于既往化疗后进展的MSS型转移性结直肠癌患者，总体人群的mOS为20.0个月¹²。

联合局部治疗：众所周知，TACE／HAIC术后会短暂导致EGFR等血管生成因子分泌水平增高，而抗血管生成药物则可以很好地抑制这一现象，从而建立起一种良好的互补模式。因此，在结直肠癌晚期治疗中，介入联合瑞戈非尼持续抗血管治疗也成为一种较好的联合模式¹³，并在难治性肠癌肝转移治疗中发挥重要作用。在中国首个瑞戈非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗晚期CRC肝转移的真实世界研究中，瑞戈非尼联合HAIC治疗的中位PFS达10.8个月，中位OS达22.2个月¹⁴。另外一项研究用于评价瑞戈非尼联合载药微球经动脉化疗栓塞（DEB-TACE）与瑞戈非尼单药治疗标准治疗方案失败的肝转移患者的疗效和安全性。结果显示，瑞戈非尼联合DEB-TACE组的PFS和OS均高于对照组¹⁵。2022年9月，一项瑞戈非尼联合和PD-1抑制剂与HAIC治疗标准二线化疗失败的结直肠癌肝转移的单臂前瞻、开放性Ⅱ期临床研究（JS-GI 2103研究）正式启动，旨在评估该方案的有效性与安全性，有望为肝转移CRC患者开辟出一条新的生命之路！

联合化疗：瑞戈非尼作为靶向药物，可以抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。而化疗药物则能够通过杀死快速增殖的肿瘤细胞，达到抑制肿瘤的目的。因此，将瑞戈非尼与化疗药物联合应用，可以在两种不同的方向上对肿瘤细胞进行打击，提高治疗效果。根据2020年胃肠肿瘤研讨会上的REMETY研究数据，瑞戈非尼联合TAS-102可以作为mCRC患者的三线治疗方案。在一项的剂量递增的试验中，该方案获得了较好的DCR，达到了83.3%。另一项前瞻性、单中心研究提示，瑞戈非尼联合FOLFIRI≥3线治疗可进一步改善患者生存，mPFS和mOS较长¹⁶。中国数据显示瑞戈非尼联合化疗的中位OS 15.9个月，生存获益显著⁴。

合理用药，优化序贯，助力CRC患者更长生存

三线治疗策略的优化，使得患者三线进展后可再治疗的比例已大幅提升；且临床研究也显示，进展后再治疗与患者OS的相关性呈强相关性。因此临床实践中，还需要关注三线进展后再治疗。而序贯治疗，就是这样一种综合考虑后线治疗的新思考。目前，晚期CRC患者序贯治疗模式主要有三种，靶向序贯靶向、靶向序贯化疗、靶向序贯靶免。

瑞戈非尼序贯靶向：REVERCE研究数据显示，既往标准治疗失败且未接受过抗EGFR抗体治疗的转移性CRC患者在三线治疗中, 瑞戈非尼序贯西妥昔单抗与西妥昔单抗序贯瑞戈非尼的中位OS分别为17.4个月和11.6个月（P=0.0293）¹⁷。此外，一项名为FRESCO-2的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究结果显示，呋喹替尼可使瑞戈非尼经治与否的患者死亡风险分别下降38%和28%¹⁸。2022年发表的北京大学肿瘤医院进行的一项双向观察性的队列研究数据显示，瑞戈非尼序贯呋喹替尼组（n=84）和呋喹替尼序贯瑞戈非尼组（n=29）自首次入组开始计算的OS分别为28.1 vs. 18.4个月（校正HR 0.59，P=0.024）¹⁹。2023年浙江省人民医院的一项真实世界研究数据，再次验证了瑞戈非尼序贯呋喹替尼更长生存获益的结论²⁰。

瑞戈非尼序贯化疗：2023年ASCO GI会议报告的一项研究发现，瑞戈非尼序贯TAS-102组与TAS-102序贯瑞戈非尼组的中位PFS分别为11.0个月和8.5个月（p=0.0014），中位OS分别为14.9个月和13个月（p=0.0296）²¹。

瑞戈非尼序贯靶免：一项回顾性研究分析了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗中国老年晚期CRC患者的临床结局。数据显示，与既往未接受过瑞戈非尼的患者相比，瑞戈非尼联合免疫后线治疗可延长既往接受过瑞戈非尼的患者的PFS，两组PFS分别为6.3个月和2.8个月²²。

战线前移，更多选择，更多希望

瑞戈非尼可以有效控制肿瘤，延长患者生存，为三线及以上CRC患者带来生存获益。也有研究探索了瑞戈非尼在围手术期及姑息一线、二线治疗中的效果。

2022年ESMO公布的一项RECAP研究，评估了瑞戈非尼和卡培他滨联合放疗新辅助治疗局部晚期直肠癌的临床结局。结果显示，瑞戈非尼80mg联合长程放化疗在剂量扩展阶段达到了主要终点，并表现出较强的抗肿瘤活性，且其未延长新辅助治疗时间，安全性可控，术后并发症与预期一致²³。另外，比利时开展的一项多中心单臂二期研究（REGINA研究），针对中危Ⅱ~Ⅲ期直肠癌，采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗及短程放疗的新辅助治疗，主要研究终点是pCR率，期待该研究结果的公布能为肠癌患者的新辅助治疗提供新的方案²⁴。

在CRC辅助治疗领域，有研究发现通过局部治疗达到无疾病状态(NED)的IV期CRC患者的标准治疗包括监测（尽管复发率约为 80-90%）或对那些以前从未接受过化疗的患者进行围手术期/辅助FOLFOX。早期研究表明，瑞戈非尼联合抗PD-1抑制剂在晚期胃肠道肿瘤中具有潜在的协同作用²⁵。

除此之外，还有更多的研究探索也正在进行中，包括瑞戈非尼联合化疗用于 mCRC姑息一线和二线治疗的研究，并且已显示出初步疗效²⁶^,²⁷。期待这些研究为mCRC患者带来更多好消息。

胃食管癌篇
瑞戈非尼，助力胃食管癌治疗锦上添花

胃食管癌是胃癌、食管癌以及胃食管交界处（GEJ）癌的统称，其发病例数和死亡例数均居恶性肿瘤前列，是全世界最为普遍的消化系统恶性肿瘤之一。经过临床实践的检验，瑞戈非尼在胃食管癌的治疗中展现出了较好的效果，特别是对于转移性和复发性胃食管癌患者，瑞戈非尼的疗效更是令人振奋。

靶握全线，瑞戈非尼持续为胃食管癌患者带来希望

瑞戈非尼一线联合化疗：血管生成对胃食管腺癌的生长和转移至关重要。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，靶向血管生成和基质受体酪氨酸激酶。因此进行了一项研究评估瑞戈非尼能否增强转移性食管胃癌一线化疗的抗肿瘤作用。先前未经治疗的转移性胃食管腺癌患者每14天接受一次 (mFOLFOX6)，并在每个14天周期的第4至10天接受每天160mg瑞戈非尼。结果表明：6个月PFS为53%，6个月OS率为83%，客观缓解率为54%，疾病控制率为77%，耐受性良好，但与历史对照相比并没有改善6个月的PFS。这项研究表明瑞戈非尼联合FOLFOX的安全性较好，未来将免疫疗法与瑞戈非尼和化疗联合或许是可行的治疗方案²⁸。

瑞戈非尼二线联合化疗：REPEAT 研究是一项前瞻性、多中心、Ib/II 期剂量递增研究，评估瑞戈非尼联合紫杉醇用于晚期食管胃癌（EGC）患者二线或以上治疗的最大耐受剂量和安全性。研究结果确定瑞戈非尼最大耐受剂量为120 mg/天。中位随访7.6个月后，中位PFS和 OS分别为 4.2个月和 7.8 个月。这一联合方案证明瑞戈非尼用于食管胃癌二线或以上治疗初步的疗效结果显示了一定的治疗前景，且耐受性良好²⁹。

瑞戈非尼三线联合最佳支持治疗（BSC）：难治性晚期胃食管癌（AGOC）二线治疗后的选择有限，瑞戈非尼为晚期胃食管癌三线治疗提供了治疗新选择。INTEGRATE IIa 是一项随机、双盲、III期试验，比较了瑞戈非尼+ BSC与安慰剂+BSC在AGOC患者中的疗效。瑞戈非尼相较于安慰剂显著延长三线及以上患者OS（4.5个月vs. 4.0个月，p=0.011），安全性与既往报道的一致³⁰^,³¹。

靶免联合新探索，胃食管癌治疗创新之路

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗：一项晚期实体瘤患者开展的II期多中心研究，旨在评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的安全性和有效性。研究纳入30例患者接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗应用于复发性或转移性食管鳞癌（ESCC）患者。结果显示，患者的ORR为43%，完全缓解（CR）率为10%，部分缓解（PR）率为33%。对于6例肿瘤比例评分（TPS）≥1%的PD-L1阳性患者，ORR为83%；对于11例TPS＜1%的PD-L1阴性患者，ORR为36%。无论患者PD-L1表达情况如何，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗均表现出较好的疗效，且安全性可控³²。

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗+化疗：对于转移性EGC患者，纳武利尤单抗联合化疗的OS表现优于化疗。基于此，研究者开展了一项评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗+化疗（FOLFOX）应用于EGC患者一线治疗的II期研究。该研究纳入了35例HER2阴性、未经治疗的转移性EGC患者。所有患者均接受瑞戈非尼80 mg，qd联合纳武利尤单抗240 mg，q2w以及FOLFOX的治疗。结果显示，患者6个月PFS率为72%，患者ORR为62%，且无论患者PD-L1的状态如何，该联合策略均表现出较优的ORR，安全性可控³³。

徐瑞华教授寄语

消化道肿瘤是危害国民健康的重大卫生问题。由于病理类型、临床分期的不同，既往“一刀切”的手术方法已无法满足临床需求，亟待探寻新的治疗方案。近十多年来，随着对肿瘤血管生成机制的研究不断深入，发现抗血管生成治疗是消化道肿瘤治疗的一种重要手段。目前，国内外已批准了不同抗血管生成靶向药物用于消化道肿瘤的治疗。

基于国际多中心 CORRECT 研究以及包括中国在内的亚洲地区开展的 CONCUR研究，瑞戈非尼于2017年6月在中国上市，用于标准化疗失败的 mCRC 患者。作为首个被证实针对CRC患者有效的小分子TKI，其打破了中国晚期肠癌患者后线治疗的困境，使肠癌患者的生存获得进一步延长。此后，瑞戈非尼相关研究不断求索，为CRC患者开辟出更多新的生命之路。目前，国内外权威指南一致推荐瑞戈非尼作为CRC三线标准治疗方案。近年来多项研究还证实了瑞戈非尼联合局部治疗/免疫治疗/化疗为患者带来的临床获益，这些新方案的探索一次次改写了CRC的治疗格局。除了药物联合方案取得进展，目前系统性治疗研究也呈现治疗关口前移的趋势。另外，优化序贯方案也有助于患者跑赢“生命接力赛”。接下来，如何将这些手段更好的应用至临床实践，值得更为深入的思考，期待未来能够开展更大规模的临床研究，为临床应用提供充足依据，造福更多患者。

除了在肠癌领域，瑞戈非尼也在胃癌和食管癌领域进行了积极的探索，并取得了一定的进展。从后线到一线治疗，瑞戈非尼联合化疗表现出初步的疗效和可控的安全性，进一步的联合免疫治疗也显示出潜在的应用前景。期待随着研究的不断深入和样本量的扩大，瑞戈非尼或可为胃、食管癌患者带来更多的治疗选择和临床获益。

沈琳教授寄语

在全球所有癌症中，消化道肿瘤的发病率约占25%，死亡率约占35%。随着其发病率的日益升高和愈发年轻化的趋势，新的治疗策略也在不断发展和创新。尤其是靶向治疗、免疫治疗药物的出现，使消化道肿瘤的治疗迎来新的转机，并引领了消化道肿瘤治疗迈入新时代。目前，抗血管生成靶向药物已经成为该领域治疗的“中流砥柱”，让越来越多的结直肠癌、胃癌、食管癌等患者获得了更好的预后效果。

瑞戈非尼是一种多靶点、细胞内激酶的抗血管生成小分子TKI，通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶，抑制肿瘤增殖、抗血管生成、改善肿瘤微环境。多年以来，瑞戈非尼一直在消化道肿瘤的治疗中扮演重要角色，尤其是近年的许多循证证据（如REGONIVO研究、REGOTORI研究、REVERCE研究等）又在联合用药、“排兵布阵”以及“战线前移”方面给予了新的思考。可以说，瑞戈非尼开启了消化道肿瘤治疗的新篇章。此后，瑞戈非尼在临床应用中的探索也从未止步。自2017年6月在我国获批上市以来，其已在结直肠癌、胃癌、食管癌、肝癌以及胃肠道间质瘤等多种消化道肿瘤治疗中展示出很好的临床获益，丰富了我国患者的治疗选择，同时也期待更多数据的发布。在近年的国际会议中，中国学者基于瑞戈非尼开展的多项消化道肿瘤研究闪耀世界。其中，仅2022年在结直肠癌领域，瑞戈非尼就发表了9篇中国数据；2023年，多项瑞戈非尼中国数据再次唱响全球。

消化道肿瘤治疗的变迁与突破可谓“百舸争流，精益求精”。随着治疗方案不断推陈出新，我们相信未来能诞生更多“瑞戈非尼”，共同书写消化道肿瘤领域的“传奇”。