中国之声丨维奈克拉联合阿扎胞苷和高三尖杉酯碱在复发/难治性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性：一项多中心II期试验

       急性髓系白血病（AML）是一种具有异质性和侵袭性的造血系统恶性肿瘤。尽管化疗和造血干细胞移植（HSCT）在AML领域取得了巨大进步，但仍有高达35-45%AML患者难治或复发。复发/难治性（R/R）AML患者的预后很差，3年总生存（OS）率不到10%。目前R/R AML患者没有标准的挽救治疗方案，亟需新的治疗方法改善预后。多项研究已表明，维奈克拉联合去甲基化药物（HMA），如阿扎胞苷和地西他滨，可改善老年或unfit AML患者的预后结局。但既往研究表明，维奈克拉联合HMA在R/R AML患者中活性较低，复合完全缓解率（CRc；完全缓解[CR]+完全缓解伴血液学不完全恢复[CRi]）为11.6-46%。

高三尖杉酯碱是从中国南方草本植物——三尖杉中提取的一种抗白血病药物，自20世纪70年代以来，一直用于AML和慢性髓系白血病（CML）的治疗。南方医科大学南方医院刘启发教授团队的小样本探索性试验表明，在R/R AML患者中，维奈克拉联合阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（VAH）方案的疗效优于维奈克拉联合阿扎胞苷方案；体外实验也证实了VAH方案在AML细胞系中有着更强的抗白血病作用。基于此，刘启发教授团队开展了一项多中心、II期临床试验（NCT04424147），探索了VAH方案在R/R AML患者中的疗效和安全性。

研究方法

该II期临床试验于中国的10家医疗中心进行。纳入标准：R/R AML，年龄在18-65岁，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-2分。VAH方案为14天维奈克拉和7天阿扎胞苷与高三尖杉酯碱，具体为：维奈克拉第1天100mg，在3天内剂量递增，达到目标剂量400mg（100、200和400mg），第4天至第14天的剂量为400mg/天；第1天-第7天，皮下注射阿扎胞苷（75mg/m²）和高三尖杉酯碱（1mg/m²）。所有患者治疗期间均需住院。主要终点为2个治疗周期后的CRc率。次要终点为安全性、OS、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和复发率。

研究结果

患者的临床特征

2020年5月27日-2021年6月16日，该研究共纳入了96例R/R AML患者，51例（53.1%）男性，45例（46.9%）女性，入组中位年龄为45岁（四分位间距[IQR]，33-55岁）（表1）。

表1.所有患者的基线特征

疗效和生存分析结果

所有R/R AML患者（n=96）第2治疗周期结束时的CRc率为70.8%（68/96例；95%CI 60.8–79.2）；第1周期结束时的CRc率为58.3%（56/96例；95%CI 48.1–67.9）。在CRc患者（n=68）中，58.8%患者达到微小残留病（MRD）阴性。所有R/R AML患者第2周期结束时的总缓解率（ORR）为78.1%（75/96例；95%CI 68.6-85.4），第1周期结束时ORR为71.9%（69/96例；95%CI 61.9-80.1）。既往接受与未接受过HMA患者的CRc和ORR分别为63.9%（95%CI 46.8-78.1%）vs 75.0%（95%CI 62.3-84.5%，p=0.246）和75.0%（95%CI 58.0-86.7%）vs 80.0%（95%CI 67.7-88.4%，p=0.566），均没有显著差异。

中位随访时间为14.7个月（IQR，6.6–22.8），随访期间43例患者（44.8%）死亡。最常见的死亡原因是复发/疾病进展（n=36）、感染（败血症[n=2]、肺炎[n=1]、发热性中性粒细胞减少症[n=1]）、移植物抗宿主病（n=2）和心力衰竭（n=1）。在所有患者（n=96）的中位OS为22.1个月（95%CI 12.7-无法评估[NE]）；中位EFS为14.3个月（95%CI 7.0-NE）；1年OS率为61.5%（95%CI 51.0-70.4），1年EFS率为51.0%（95%CI 40.-60.5）。在68例CRc患者中，14例（20.6%）复发，缓解至复发的中位时间为5.4个月（IQR 2.4-6.9）；1年累积复发率为19.4%（95%CI 11.2-29.4）；1年DFS率为69.4%（95%CI 57.4-78.7）（表2）。

表2.所有患者的疗效和生存数据

安全性分析结果

最常见的3级及以上的血液学不良事件包括中性粒细胞减少症（82.3%）、血小板减少症（75.0%）、贫血（66.7%）和发热性中性粒细胞减少症（37.4%）。任何级别的胃肠道不良事件都很常见，主要为恶心（26.0%）、便秘（12.5%）、腹泻（11.5%）和呕吐（12.5%）。严重不良事件（≥3级）为发热性中性粒细胞减少症（37.4%）、败血症（11.4%）、肺炎（21.9%）和心力衰竭（4.1%）。2例患者（2.0%）在维奈克拉剂量递增阶段出现了肿瘤溶解综合征（表3）。

表3.治疗相关不良事件

研究结论

该临床试验是第一个探讨了VAH方案在R/R AML患者中疗效和安全性的研究。研究结果表明，VAH方案在R/R AML中具有很高的CRc率且生存数据结果令人兴奋；但上述结果仍需要随机临床试验的进一步探索。