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中国之声丨维奈克拉联合阿扎胞苷和高三尖杉酯碱在复发/难治性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性:一项多中心II期试验

2023-05-23 20:22:59来源:医脉通阅读:26次

       急性髓系白血病(AML)是一种具有异质性和侵袭性的造血系统恶性肿瘤。尽管化疗和造血干细胞移植(HSCT)在AML领域取得了巨大进步,但仍有高达35-45%AML患者难治或复发。复发/难治性(R/R)AML患者的预后很差,3年总生存(OS)率不到10%。目前R/R AML患者没有标准的挽救治疗方案,亟需新的治疗方法改善预后。多项研究已表明,维奈克拉联合去甲基化药物(HMA),如阿扎胞苷和地西他滨,可改善老年或unfit AML患者的预后结局。但既往研究表明,维奈克拉联合HMA在R/R AML患者中活性较低,复合完全缓解率(CRc;完全缓解[CR]+完全缓解伴血液学不完全恢复[CRi])为11.6-46%。

高三尖杉酯碱是从中国南方草本植物——三尖杉中提取的一种抗白血病药物,自20世纪70年代以来,一直用于AML和慢性髓系白血病(CML)的治疗。南方医科大学南方医院刘启发教授团队的小样本探索性试验表明,在R/R AML患者中,维奈克拉联合阿扎胞苷和高三尖杉酯碱(VAH)方案的疗效优于维奈克拉联合阿扎胞苷方案;体外实验也证实了VAH方案在AML细胞系中有着更强的抗白血病作用。基于此,刘启发教授团队开展了一项多中心、II期临床试验(NCT04424147),探索了VAH方案在R/R AML患者中的疗效和安全性。

 

研究方法

 

该II期临床试验于中国的10家医疗中心进行。纳入标准:R/R AML,年龄在18-65岁,东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)为0-2分。VAH方案为14天维奈克拉和7天阿扎胞苷与高三尖杉酯碱,具体为:维奈克拉第1天100mg,在3天内剂量递增,达到目标剂量400mg(100、200和400mg),第4天至第14天的剂量为400mg/天;第1天-第7天,皮下注射阿扎胞苷(75mg/m2)和高三尖杉酯碱(1mg/m2)。所有患者治疗期间均需住院。主要终点为2个治疗周期后的CRc率。次要终点为安全性、OS、无事件生存期(EFS)、无病生存期(DFS)和复发率。

 

研究结果

 

患者的临床特征

 

2020年5月27日-2021年6月16日,该研究共纳入了96例R/R AML患者,51例(53.1%)男性,45例(46.9%)女性,入组中位年龄为45岁(四分位间距[IQR],33-55岁)(表1)。

 

表1.所有患者的基线特征

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疗效和生存分析结果

 

所有R/R AML患者(n=96)第2治疗周期结束时的CRc率为70.8%(68/96例;95%CI 60.8–79.2);第1周期结束时的CRc率为58.3%(56/96例;95%CI 48.1–67.9)。在CRc患者(n=68)中,58.8%患者达到微小残留病(MRD)阴性。所有R/R AML患者第2周期结束时的总缓解率(ORR)为78.1%(75/96例;95%CI 68.6-85.4),第1周期结束时ORR为71.9%(69/96例;95%CI 61.9-80.1)。既往接受与未接受过HMA患者的CRc和ORR分别为63.9%(95%CI 46.8-78.1%)vs 75.0%(95%CI 62.3-84.5%,p=0.246)和75.0%(95%CI 58.0-86.7%)vs 80.0%(95%CI 67.7-88.4%,p=0.566),均没有显著差异。

 

中位随访时间为14.7个月(IQR,6.6–22.8),随访期间43例患者(44.8%)死亡。最常见的死亡原因是复发/疾病进展(n=36)、感染(败血症[n=2]、肺炎[n=1]、发热性中性粒细胞减少症[n=1])、移植物抗宿主病(n=2)和心力衰竭(n=1)。在所有患者(n=96)的中位OS为22.1个月(95%CI 12.7-无法评估[NE]);中位EFS为14.3个月(95%CI 7.0-NE);1年OS率为61.5%(95%CI 51.0-70.4),1年EFS率为51.0%(95%CI 40.-60.5)。在68例CRc患者中,14例(20.6%)复发,缓解至复发的中位时间为5.4个月(IQR 2.4-6.9);1年累积复发率为19.4%(95%CI 11.2-29.4);1年DFS率为69.4%(95%CI 57.4-78.7)(表2)。

 

表2.所有患者的疗效和生存数据

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安全性分析结果

 

最常见的3级及以上的血液学不良事件包括中性粒细胞减少症(82.3%)、血小板减少症(75.0%)、贫血(66.7%)和发热性中性粒细胞减少症(37.4%)。任何级别的胃肠道不良事件都很常见,主要为恶心(26.0%)、便秘(12.5%)、腹泻(11.5%)和呕吐(12.5%)。严重不良事件(≥3级)为发热性中性粒细胞减少症(37.4%)、败血症(11.4%)、肺炎(21.9%)和心力衰竭(4.1%)。2例患者(2.0%)在维奈克拉剂量递增阶段出现了肿瘤溶解综合征(表3)。

 

表3.治疗相关不良事件

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研究结论

 

该临床试验是第一个探讨了VAH方案在R/R AML患者中疗效和安全性的研究。研究结果表明,VAH方案在R/R AML中具有很高的CRc率且生存数据结果令人兴奋;但上述结果仍需要随机临床试验的进一步探索。

 

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