李振宇教授、李春蕊教授：以机遇为翼，凭挑战为刃，共话MM患者的CAR-T治疗

会议官网中华医学会第二次全国浆细胞疾病学术会议 时间：2023/05/12~05/13 地点：青岛金沙滩希尔顿酒店 进入会议

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二大常见恶性肿瘤，近年来，MM的治疗手段飞速进步，小分子靶向药物、CAR-T疗法等的出现，为患者提供了更多治疗选择。但挑战与机遇同在，CAR-T疗法也存在一些不良反应。为保持CAR-T细胞治疗的最大疗效，同时最大限度地防止可能威胁患者生命的毒副反应的发生，专家们做了许多努力。

2023年5月12-13日，中华医学会第二次全国浆细胞疾病学术会议在山东省青岛市成功召开。与会期间，医脉通特邀徐州医科大学附属医院李振宇教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授接受采访，谈一谈CAR-T细胞治疗MM的治疗进展与不良反应。

李振宇教授：CAR-T细胞治疗MM的治疗进展

探索更优治疗方案，CAR-T疗法前景向好

MM是血液系统第二大常见恶性肿瘤，相较于国外，目前我国MM患者的发病年龄较年轻。近年来，随着相关医保政策的落地，许多患者在临床治疗中也能够应用到某些新药，比如硼替佐米、来那度胺等。MM中虚弱（Frail）患者十分常见，针对此类患者，临床上我们可以通过减少药物剂量、应用单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）等，找出更适合患者的治疗方案。虽然达雷妥尤单抗的医保报销范围覆盖——与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药治疗既往至少接受过一线治疗的MM成年患者；单药治疗复发和难治性MM成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展，但临床上也能使部分患者获益。

近些年，CAR-T细胞治疗为多发性骨髓瘤患者的治愈带来了新的希望。国外，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T药物idecabtagene Vicleucel（ide-cel）也已经获批用于既往接受过≥4线治疗的复发/难治MM患者。对于CAR-T细胞治疗线数前移，目前专家们也进行了一些探索，比如CARTITUDE-2研究队列中纳入1-3线复发或难治性MM患者、部分首次复发的患者尝试采用CAR-T细胞治疗。未来，如何针对不同患者选择合适的CAR-T治疗方案，以及如何处理CAR-T治疗的相关并发症，仍有待进一步规范化。

从挑战观潜力，CAR-T疗法蓄势待发

目前，CAR-T细胞治疗MM仍面临许多挑战。第一，CAR-T细胞治疗后复发。我们中心接受CAR-T细胞治疗的MM患者的生存期最长长达六年，但大部分患者仍会复发，复发后医生如何选择合适的治疗方案及药物，使患者获得更多的临床收益，还有待进一步探索。第二，MM髓外病变。CAR-T细胞治疗MM髓外病变患者的近期疗效较好，但远期疗效不理想。所以，深入探究MM髓外病变的生物学和临床特征，开发出更多新药或新疗法，也是专家们在应用CAR-T疗法时面临的挑战之一。第三，探索联合其他治疗方案以提高CAR-T细胞治疗的疗效。比如来那度胺，已在体外实验中证实与CAR-T疗法有协同增效作用。临床上我们也进行了一些尝试，比如达雷妥尤单抗、XPO1抑制剂、PD-1抑制剂等联合CAR-T疗法以提高其疗效。

尽管从临床试验上看，目前CAR-T细胞治疗无法治愈MM。但未来，随着更多药物的应用或与CAR-T疗法的联合，MM是否有治愈的可能，还要继续依赖专家们的不懈努力。

李春蕊教授：CAR-T治疗MM的不良反应

对症下药，浅谈CAR-T的不良反应及应对策略

CAR-T疗法为癌症治疗带来了新希望，但也存在严重的不良反应。第一，细胞因子释放综合征（CRS）。在治疗过程中，CAR-T细胞的活化和扩增导致细胞因子/趋化因子大量分泌，从而引发CRS，产生严重不良反应。临床中首先需要根据患者的氧气需求、血压及体温判断CRS级别并对患者进行分级治疗。第二，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），主要表现为中毒性脑病，临床中也需要对出现ICANS的患者进行分级治疗。除此之外，还需注意对症处理方法，必要时需要神经内科医生进行及时会诊。第三，CAR-T治疗过程中的脱靶效应。CAR-T疗法在攻击肿瘤细胞时会出现攻击其他正常细胞的现象，从而导致不良反应的发生，比如B细胞数量减少使得患者免疫功能低下而引发系列感染、血象下降等。

医生需要了解CAR-T治疗后患者的不良反应，在CAR-T回输后不同时期，对患者采取不同的监测手段。同时，提醒患者定期随访，监测患者CAR-T细胞的扩增情况并对患者的免疫功能进行评估，发现症状及时处理。

寻求突破，聚焦CAR-T药物的研发设计

临床上我们可以通过评估不良反应的分级、对患者进行密切监测等，尽量减少不良反应的发生。在CAR-T药物的设计和研发上，专家们也进行了一些尝试：

1、控制CAR-T细胞的扩增。CAR-T细胞对健康细胞有两种靶向活性，需要控制CAR-T细胞的激活程度。健康细胞和恶性细胞膜上抗原的表达存在差异，T细胞可以增加一个针对健康细胞抗原的抑制性CAR（iCAR），即使健康细胞表达激活的CAR抗原，由于T细胞表达抑制性CAR配体而不会被过度激活。

2、限定肿瘤细胞必须表达两种抗原（A和B）才能激活T细胞，只有表达抗原A+B的肿瘤细胞是有效的靶向细胞，而只表达抗原A或B的健康细胞则不受影响，从而提高选择性。

3、采用ON/OFF开关控制CAR-T细胞的活动。可以通过调节CAR蛋白本身的稳定性或构象来调节CAR的活性。

4、装配自杀基因。CAR-T细胞同时表达疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）。一旦发生毒性，给予患者更昔洛韦后可以诱导CAR-T细胞凋亡。

5、应用单抗药物。设计的CAR同时表达截短表皮生长因子受体（tEGFR），一旦出现毒性可注射抗tEGFR抗体，由此消除CAR-T细胞。

总之，目前已经有很多巧妙的设计思路用于设计新型CAR，以提高CAR-T疗法的靶向性、减轻毒性。期待这些新型CAR-T疗法早日研发成功，造福患者。

李振宇 教授

博士，主任医师，教授，博士生导师

徐州医科大学附属医院血液科主任

江苏省骨髓干细胞研究所副所长

中华医学会血液学分会委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国医师协会血液科分会委员

中国医师协会血液科分会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

江苏省血液学分会候任主任委员

江苏省医师协会血液科分会副主任委员

江苏省抗癌协会血液科分会副主任委员

江苏省“333”第二层次培养对象，江苏省“六大人才”高峰培养对象，江苏省“科教强卫”医学重点人才。

作为负责人承担国家自然科学基金2项，国家重点研发计划子课题1项，江苏省科技厅临床专项课题1项。

以通讯作者在JCO、Blood、Lancet Hematology、JTCT、BMT等杂志发表论文。

研究方向：多发性骨髓瘤的基础及临床

李春蕊 教授

主任医师、教授、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记、副主任

专业方向：恶性血液病的免疫治疗

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组委员

中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会主任委员

中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员

湖北省医学生物免疫学会血液分会副主委

主持四项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括Blood等在内的SCI论文20多篇。