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PD-1激动剂“入驻”风免!新药peresolimab治疗类风湿关节炎2期试验揭晓 | 权威研究

2023-05-25 09:09:11来源:医脉通阅读:13次

类风湿关节炎RA)是一种累及多系统、以慢性炎症为主的自身免疫性疾病,由大量的炎症因子驱动。免疫应答紊乱及免疫失衡在RA发病和发展中扮演重要角色,T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等是RA特定滑膜组织损伤的重要参与者。近年发现,程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡受体配体1(PD-L1)通过相互作用,可负性调控T细胞活化,有助于维持自身免疫耐受、防止过度免疫应答、防止自身免疫发生及减小免疫应答组织损伤。这为探索靶向PD-1的相关药物治疗RA奠定了一定理论基础。


Peresolimab是一种人源化IgG1单克隆抗体,可刺激内源性PD-1抑制途径。近日,其治疗中重度活动性成人RA的2期临床试验正式发布,显示peresolimab安全性良好,700mg peresolimab治疗12周的DAS28-CRP较基线变化显著优于安慰剂。该研究结果发表于医学顶级期刊N Engl J Med.(影响因子176.079)。


研究方法


本项2a期、随机、安慰剂对照试验纳入中重度成人RA患者,纳入标准包括:依据2010年ACR/EULAR制定的RA分类标准确诊≥3个月,66个关节肿胀数≥6,68个关节压痛数≥6),手或腕关节活动性滑膜炎≥1,且对≥1种改善病情抗风湿药(DMARDs,包括传统合成药物、生物制剂或靶向合成药物)应答不足、应答丧失或不耐受。排除对>2种生物制剂DMARDs(bDMARDs)或靶向合成DMARDs(tsDMARDs)无应答的患者。


将所有患者以2:1:1的比例随机给予700mg peresolimab、300mg peresolimab或安慰剂(每4周静脉给药1次)。研究期间允许患者使用稳定剂量的甲氨蝶呤(口服,≤25mg/周;静脉注射,≤20mg/天)、羟氯喹(≤400mg/天)、柳氮磺吡啶(口服,≤3000mg/天)、非甾体抗炎药、糖皮质激素(口服,以泼尼松为例≤10mg/天)和来氟米特(20mg/天)。


主要终点是12周基于C反应蛋白的28个关节疾病活动度评分(DAS28-CRP)较基线的变化。次要结果包括12周美国风湿病学会20(ACR20)、ACR50和ACR70应答率,以及疾病活动度等。详细研究设计及数据分析见原文。


研究结果


研究共筛选纳入98名RA患者,各治疗组基线人口学特征和疾病活动度相似。大多数患者(84%)为女性,基线时的平均年龄(±标准差[SD])为51.7±12.6岁,平均病程10.0±8.0年,平均DAS28-CRP5.9±0.8。42%的患者既往接受过bDMARDs或tsDMARDs。


700mg剂量组DAS28-CRP持续改善且显著优于安慰剂


第12周时,相较于安慰剂组,700mg peresolimab组的DAS28-CRP较基线的变化幅度显著增加(组间差异-1.09,95%[置信区间]:-1.73~-0.46,P<0.001)。300mg peresolimab组的DAS28-CRP较基线的变化幅度也大于安慰剂组(图1)。


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图1 三个治疗组患者DAS28-CRP较基线的变化

 

次要结果分析显示,在ACR20应答率方面,700mgperesolimab组优于安慰剂组(71% vs. 42%,最小二乘平均变化29.8 [95%CI:6.3~53.2]),但在ACR50和ACR70应答方面700mg peresolimab组与安慰剂组无显著差异。300mg peresolimab组的ACR20、ACR50和ACR70均与安慰剂组无显著差异。并且,与安慰剂相比,peresolimab治疗在疾病活动度的医生整体评估(PGA)或健康调查量表(SF-36)的心理和生理评分方面未见有益影响(表1)。


表1 各治疗组12周的疗效结果

屏幕截图 2023-05-24 152358.png



Peresolimab组安全性与安慰剂组相似


Peresolimab组和安慰剂组的不良事件发生率相似,分别为29%、32%和38%。700mg peresolimab组中报告了一例严重不良事件(甲状腺功能减退),经评估认为与试验中的治疗无关。安慰剂组一名患者因低级别B细胞淋巴瘤而停药,300mg peresolimab组一名患者因脚部轻度细菌性皮肤感染而停药。期间未发生死亡事件。


研究结论


在这项纳入中重度RA成人患者的2a期试验中,PD-1激动剂peresolimab展现出治疗潜力:700mg剂量时,治疗12周的DAS28-CRP较基线变化显著优于安慰剂。在治疗RA的大型临床试验中,ACR20、ACR50和ACR70应答率通常作为主要和关键次要结果。在该研究中,700mg peresolimab治疗12周的ACR20应答率高于安慰剂,但在ACR50和ACR70应答率方面未见差异。


总之,这些结果证明,刺激PD-1受体对RA具有潜在疗效。目前需要更长时间和更大规模的试验来进一步评估peresolimab治疗RA的有效性和安全性。

 

参考文献:Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, et al. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis[J]. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941.


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