PD-1激动剂“入驻”风免！新药peresolimab治疗类风湿关节炎2期试验揭晓 | 权威研究

类风湿关节炎（RA）是一种累及多系统、以慢性炎症为主的自身免疫性疾病，由大量的炎症因子驱动。免疫应答紊乱及免疫失衡在RA发病和发展中扮演重要角色，T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等是RA特定滑膜组织损伤的重要参与者。近年发现，程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）通过相互作用，可负性调控T细胞活化，有助于维持自身免疫耐受、防止过度免疫应答、防止自身免疫发生及减小免疫应答组织损伤。这为探索靶向PD-1的相关药物治疗RA奠定了一定理论基础。

Peresolimab是一种人源化IgG1单克隆抗体，可刺激内源性PD-1抑制途径。近日，其治疗中重度活动性成人RA的2期临床试验正式发布，显示peresolimab安全性良好，700mg peresolimab治疗12周的DAS28-CRP较基线变化显著优于安慰剂。该研究结果发表于医学顶级期刊N Engl J Med.（影响因子176.079）。

研究方法

本项2a期、随机、安慰剂对照试验纳入中重度成人RA患者，纳入标准包括：依据2010年ACR/EULAR制定的RA分类标准确诊≥3个月，66个关节肿胀数≥6，68个关节压痛数≥6），手或腕关节活动性滑膜炎≥1，且对≥1种改善病情抗风湿药（DMARDs，包括传统合成药物、生物制剂或靶向合成药物）应答不足、应答丧失或不耐受。排除对＞2种生物制剂DMARDs（bDMARDs）或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）无应答的患者。

将所有患者以2：1：1的比例随机给予700mg peresolimab、300mg peresolimab或安慰剂（每4周静脉给药1次）。研究期间允许患者使用稳定剂量的甲氨蝶呤（口服，≤25mg/周；静脉注射，≤20mg/天）、羟氯喹（≤400mg/天）、柳氮磺吡啶（口服，≤3000mg/天）、非甾体抗炎药、糖皮质激素（口服，以泼尼松为例≤10mg/天）和来氟米特（20mg/天）。

主要终点是12周基于C反应蛋白的28个关节疾病活动度评分（DAS28-CRP）较基线的变化。次要结果包括12周美国风湿病学会20（ACR20）、ACR50和ACR70应答率，以及疾病活动度等。详细研究设计及数据分析见原文。

研究结果

研究共筛选纳入98名RA患者，各治疗组基线人口学特征和疾病活动度相似。大多数患者（84%）为女性，基线时的平均年龄（±标准差[SD]）为51.7±12.6岁，平均病程10.0±8.0年，平均DAS28-CRP5.9±0.8。42%的患者既往接受过bDMARDs或tsDMARDs。

700mg剂量组DAS28-CRP持续改善且显著优于安慰剂

第12周时，相较于安慰剂组，700mg peresolimab组的DAS28-CRP较基线的变化幅度显著增加（组间差异－1.09，95%[置信区间]：－1.73~－0.46，P<0.001）。300mg peresolimab组的DAS28-CRP较基线的变化幅度也大于安慰剂组（图1）。

图1 三个治疗组患者DAS28-CRP较基线的变化

次要结果分析显示，在ACR20应答率方面，700mgperesolimab组优于安慰剂组（71% vs. 42%，最小二乘平均变化29.8 [95%CI：6.3~53.2]），但在ACR50和ACR70应答方面700mg peresolimab组与安慰剂组无显著差异。300mg peresolimab组的ACR20、ACR50和ACR70均与安慰剂组无显著差异。并且，与安慰剂相比，peresolimab治疗在疾病活动度的医生整体评估（PGA）或健康调查量表（SF-36）的心理和生理评分方面未见有益影响（表1）。

表1 各治疗组12周的疗效结果

Peresolimab组安全性与安慰剂组相似

Peresolimab组和安慰剂组的不良事件发生率相似，分别为29%、32%和38%。700mg peresolimab组中报告了一例严重不良事件（甲状腺功能减退），经评估认为与试验中的治疗无关。安慰剂组一名患者因低级别B细胞淋巴瘤而停药，300mg peresolimab组一名患者因脚部轻度细菌性皮肤感染而停药。期间未发生死亡事件。

研究结论

在这项纳入中重度RA成人患者的2a期试验中，PD-1激动剂peresolimab展现出治疗潜力：700mg剂量时，治疗12周的DAS28-CRP较基线变化显著优于安慰剂。在治疗RA的大型临床试验中，ACR20、ACR50和ACR70应答率通常作为主要和关键次要结果。在该研究中，700mg peresolimab治疗12周的ACR20应答率高于安慰剂，但在ACR50和ACR70应答率方面未见差异。

总之，这些结果证明，刺激PD-1受体对RA具有潜在疗效。目前需要更长时间和更大规模的试验来进一步评估peresolimab治疗RA的有效性和安全性。

参考文献：Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, et al. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis[J]. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941.