贾继东教授：脂肪肝治疗进展——NAFLD/MAFLD的多学科诊疗模式和新药研究进展

导读

2023年5月20日，由北京大学糖尿病中心、《中国糖尿病杂志》联合主办的第十九届“2023北大糖尿病论坛（PUDF）”正式拉开帷幕。在大会上，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授以《2型糖尿病合并脂肪肝的治疗策略》为题进行了学术讲座。

讲座内容包括：

• 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）/代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）的概念；

• NAFLD/MAFLD的流行病学及疾病负担；

• 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并NAFLD/MAFLD的多学科诊疗模式；

• NAFLD/MAFLD新药研究进展。

一、什么是NAFLD/MAFLD？

对于NAFLD的概念，贾继东教授引用了2023年AASLD发布的《NAFLD临床评估和管理实践指导声明》，该声明将NAFLD、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）定义如下：

• NAFLD：5%以上的肝细胞脂肪变，病理学与酒精性肝病相似，但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因，患者通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征相关表现。与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。

• NAFL：5%以上的肝细胞大泡性脂肪变，可合并轻度炎症。

• NASH：5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，可有纤维化，最终发展为肝硬化。

2020年，国际专家组在Gastroenterology发布声明，提出将“NAFLD”更名为“MAFLD”。随后，各专家学会围绕是否更名进行研究探讨。贾继东教授表示，MAFLD可更好地反映代谢失调是该疾病的潜在机制，更符合疾病诊断逻辑。

MAFLD诊断标准为：成人肝脏脂肪变性患者存在以下三种情况之一：①超重/肥胖；②T2DM；③瘦型/正常体重患者存在2种及以上的代谢异常风险因素。

二、NAFLD/MAFLD的流行病学及疾病负担

2020年一项荟萃分析显示，中国大陆总体NAFLD患病率为29.88%，其中，男性、年龄较大和人均地区国内生产总值（gross regional domestic product，GRDP）较高的人群，NAFLD患病率较高。

贾继东教授指出，基于1990-2017年全球肝硬化病因变化趋势研究，NASH是全球肝硬化的主要病因之一，而且有快速上升趋势，尽管在世界各地的相对占比不同。肝硬化其他主要病因包括乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、酒精性肝病及其他肝病。

对于NAFLD相关肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患病率，2021年的一项研究发现：全球范围内，在NASH肝硬化患者中，HCC的年发病率为0.5%-2.6%；在非肝硬化NAFLD患者中，HCC的发病率为0.1-1.3/1000患者-年。

三、T2DM合并NAFLD/MAFLD的多学科诊疗模式

贾继东教授指出，T2DM合并NAFLD较为常见，二者互为因果，发病机制均与代谢异常相关。2019年的一项研究显示，在T2DM患者中，NAFLD的全球患病率为55.5%，NASH的全球患病率为37.3%。

对于NAFLD/MAFLD的诊疗，贾继东教授表示，需要开启多学科诊疗模式，治疗方法包括生活方式改变、针对代谢综合征、药物治疗以及治疗肝硬化并发症。

生活方式改变——管住嘴（健康饮食）、迈开腿（增加运动）

相关研究证实，饮食和运动联合干预可有效改善NAFLD，建议采用适度的低热量饮食，每天比计算出的能量需求少摄入500 kcal，同时每周运动3-5天、每次30-60分钟，以达到体重减轻5-10%。

减重（代谢）手术

对于BMI＞30、饮食和运动无效的患者，可考虑减重（代谢）手术治疗。2020年的一项研究评估了接受减重手术的肝硬化患者的长期预后，表明减重手术对肝硬化患者长期有益。

多学科管理

最近，美国临床内分泌学会（AACE）联合美国肝病学会（AASLD）联合发布了《NAFLD诊断和治疗临床实践指南》（以下简称“指南”），指出NAFLD患者应注重心血管疾病和肝硬化的预防，建议对肥胖、糖尿病、高血压和致动脉粥样硬化血脂异常等进行管理。

预防肝硬化

对于肝硬化的预防，指南提出对肝纤维化进行风险分层，中高风险患者建议转诊至肝病科进行治疗，并联合多学科团队预防肝硬化和心血管疾病。

四、NAFLD/MAFLD新药研究进展

贾继东教授表示，目前尚无任何药物被FDA或EMA批准MAFLD适应证，一些已上市药物在临床试验中显示对MAFLD有效，包括部分降糖药物（吡格列酮、GLP-1RA、SGLT-2抑制剂和二甲双胍）以及其他药物（维生素E、他汀类和己酮可可碱）。

目前处于不同研发阶段的NASH新药有很多，贾继东教授对其中部分药物的研发进展进行了简单介绍：

Saroglitazar

Saroglitazar是一种双重PPAR α/γ激动剂。2020年的一项2期双盲、随机对照试验显示，saroglitazar可改善NASH的肝组织学，包括降低NAS评分、改善肝纤维化等。

Lanifibranor

Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂。2021年的一项2b期双盲、随机、安慰剂对照试验显示，lanifibranor对肝组织学具有一定的改善作用。

Liraglutide

2016年的一项2期多中心、随机对照试验显示，liraglutide可导致NASH的肝组织学改善（39% vs 9%），伴生化改善和体重减轻。

Semaglutide

2021年的一项2期安慰剂对照试验显示，semaglutide治疗NASH已达到主要终点（NASH改善且肝纤维化程度未加重），但未达到次要终点（改善至少一个肝纤维化分期且NASH未加重）。目前包括我国在内的全球3期临床试验正在进行中。

五、小结

T2DM合并NAFLD较为常见，二者互为因果，发病机制均与代谢异常相关。NAFLD/MAFLD需要通过多学科诊疗，包括生活方式改变、针对代谢综合征、药物治疗以及治疗肝硬化并发症。目前尚无任何药物被FDA或EMA批准MAFLD适应证，部分已上市药物在临床试验中显示对MAFLD有效，此外，多项NASH新药正处于不同研发阶段。

贾继东 教授

• 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授、主任医师

• 首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心主任

• 中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

• 中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012）

• 亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）

• 国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）

• 中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）

• 先后担任Hepatol Int、Liver Int、JGH、JCTH、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编