纪春岩教授、徐开林教授：CAR-T细胞疗法突破不断，为R/R MM患者带来更多生存获益丨2023国际浆细胞疾病高峰论坛

浆细胞肿瘤临床上通常分为多发性骨髓瘤（MM）、骨的孤立性浆细胞瘤（SPB）和髓外浆细胞瘤（EMP），其中MM最常见^[1]。MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗有所改进和完善，但复发/难治性（R/R）MM的治疗仍面临诸多挑战^[2]。

2023年5月20日-21日，由浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主办、浙江大学医学院附属第一医院承办的“浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会第一届浆细胞疾病学组学术会议——2023国际浆细胞疾病高峰论坛”在杭州盛大召开。本次会议特邀国内外浆细胞疾病研究领域的知名专家学者，聚焦浆细胞疾病最新进展，关注临床罕见病与疑难病的诊治，同时着重基础研究与临床应用的融合，促进临床转化与创新。值此之际，医脉通特邀山东大学齐鲁医院纪春岩教授、徐州医科大学血液病研究所徐开林教授接受采访，共探MM治疗前沿进展及未来方向。

纪春岩教授：MM免疫治疗的新药进展

关注前沿，MM免疫治疗新药大盘点

在过去的几十年里，MM的治疗取得了长足进步及众多突破性的进展。蛋白酶体抑制剂和新型免疫调节剂的应用逐渐成为MM治疗的基石。然而，MM仍然是一种无法治愈的疾病，多数患者仍会反复多次复发，每次MM复发后，缓解的持续时间越来越短，最终导致死亡。近年来免疫治疗在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）及R/R MM的治疗中大放异彩，单克隆抗体（MAbs）、嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）、抗体偶联药物（ADCs）和双特异性抗体等多种免疫治疗策略的蓬勃发展为MM患者带来了更多的治疗选择。

MAbs：MAbs除了直接靶向MM细胞表面的抗原，还可以调节骨髓的微环境，增强宿主抗MM的免疫反应。MAbs单药无法有效地杀伤MM细胞，需与其他抗MM药物联合才能发挥协同的作用。目前报道的可作为免疫治疗的靶点有CD38、CD138、CD56、白细胞介素-6（IL-6）、程序性死亡受体1（PD-1）、CD162、κ轻链和信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）等。CD38单抗能明显抑制CD38+免疫调节细胞的增殖，促进CD8+杀伤性Ｔ细胞和CD4+辅助Ｔ细胞活性增强，促进T细胞的功能反应。目前用于治疗MM的CD38 MAbs有达雷妥尤单抗、Isatuximab和MOR202。联合用药方面， 达雷妥尤单抗联合硼替佐米+地塞米松（Vd）或来那度胺，患者无进展生存期（PFS）可显著延长。达雷妥尤单抗、来那度胺、蛋白酶体抑制剂、地塞米松的4药联合方案较硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD）的微小残留病灶（MRD）阴性率更高，这一方案有望成为NDMM患者的标准治疗。

Elotuzumab是一种与SLAMF7结合的人源性MAbs，于2015年在美国获批上市用于与来那度胺、地塞米松联合治疗R/R MM，疗效显著。

抗B细胞成熟抗原（BCMA）单抗在高度难治的患者中ORR可达34%，但也存在明显毒性，主要是血细胞减少和耦联剂引起的角膜病，毒性可能限制其广泛使用。MEDI2228是另一个抗BCMA单抗，临床前活性较好，目前正在早期临床研究中。

细胞疗法：CAR-T细胞疗法目前已成为免疫医学领域的一个重大突破，在所有CAR-T细胞治疗MM的临床试验中，针对BCMA靶点的约占50%。抗BCMA CAR-T细胞疗法的疗效显著，反应率高，严重不良事件发生率低。2021年，idecabtagene vicleucel（bb2121）在美国获批上市，用于治疗R/R MM。寻找MM细胞上新的治疗靶点，如整合素β7蛋白和CD229/YP9等，进行双靶点的CAR-T细胞治疗及联合治疗是现阶段的研究热点。靶向BCMA的CAR NK细胞治疗MM目前也在临床实验阶段。

ADCs药物：ADCs为MM的治疗提供了新的选择。靶向BCMA的ADC药物Belantamab Mafodotin（BelaMaf）是首个FDA批准用于后线MM治疗的药物，DREAMM-6等研究也陆续评估了BelaMaf在R/R MM患者中的疗效和安全性。研究者们也一直在着力探索更低剂量、更长给药间隔或联用其他标准治疗方案来提高BelaMaf疗效的同时降低毒副作用，改善其用药安全性。Indatuximab ravtansine（BT062）是靶向CD138的一种ADC，在联合来那度胺治疗R/R MM患者时，ORR可达78%。Lorvotuzumab mertansine（LM，IMGN901）是靶向CD56的ADC，在联合来那度胺治疗R/R MM患者时ORR可达56%。此外，靶向CD38、CD48、CD46和CD74的ADCs也在临床试验阶段。

双特异性抗体：通过结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的靶蛋白，引导宿主免疫系统对抗并杀伤肿瘤细胞，是当下免疫治疗的热点。在MM领域，AMG 420（BI 836909）、AMG 701、CC-93269和Teclistamab（JNJ-64007957）是靶向BCMA的双特异性T细胞接合器（BiTE），目前尚处于临床试验阶段。Teclistamab在R/R MM患者中显示出深度和持久缓解，中位随访14.1月时，ORR为63.0%，完全缓解或更好的缓解（≥CR）率为39.4%，且缓解深度随时间推移而加深。AMG424是靶向CD38的BiTE，已被报道在体内外具有抗MM作用，目前AMG424也处于I期临床试验阶段。此外，靶向GPRC5D（JNJ-64407564）和FcRH5（BFCR4350A）等其他分子的双特异性抗体临床试验也在进行中。在多项探索研究中观察到达雷妥尤单抗与双特异性抗体的潜在协同作用，联合免疫疗法或将成为MM患者的更佳治疗选择。

肿瘤疫苗和其他细胞疗法：在MM治疗领域，很多其他的细胞疗法包括肿瘤抗原疫苗、T淋巴细胞溶解、自体或异体NK细胞输注等也开展了不同的临床研究。

徐开林教授：中国CAR-T治疗的现状、挑战及未来

未来可期，CAR-T细胞治疗为我国MM患者带来更多获益

我国MM细胞治疗，尤其是CAR-T的临床试验或前期研究均位于国际前列。靶向BCMA的CAR-T细胞治疗的疗效令人鼓舞，为临床治疗提供了有力的治疗武器，也为患者带来了更多获益。

除了BCMA外，如GPRC5D这一新靶点与BCMA CAR-T有互补作用，从我们中心的数据来看，GPRC5D CAR-T治疗的有效率超过90%，CR率约63%。尤其是对于BCMA CAR-T治疗无效/复发患者，抗GPRC5D CAR-T细胞治疗依然有效。期待BCMA CAR-T细胞治疗、GPRC5D CAR-T细胞治疗能够尽早用于国内MM的临床治疗，使更多患者从中获益。

道阻且长，不断探索CAR-T细胞治疗未来方向

CAR-T细胞治疗为MM患者，尤其是R/R MM患者带来了福音，但仍然有部分患者会出现复发，为临床治疗带来新的挑战。如BCMA CAR-T细胞治疗复发后，可以选择如靶向GPRC5D的CAR-T细胞治疗；GPRC5D CAR-T细胞治疗复发后，可以考虑重新使用BCMA CAR-T细胞治疗；若单靶点CAR-T细胞治疗后复发，可以考虑使用双靶点CAR-T细胞治疗；若之前使用的鼠源化CAR-T细胞治疗，后续可以考虑使用人源化或全人源化CAR-T细胞治疗。此外，CAR-T细胞治疗与自体移植等其他疗法的联合使用也值得临床进一步研究、探索。相信在免疫治疗大方向下，包括CAR-T细胞治疗、BCMA/GPRC5D双抗、ADCs等将使更多患者从中获益，进一步提高我国MM治疗水平。

纪春岩教授：中国MM的诊治及发展方向

戮力同心，推动MM精准诊疗体系和新药可及性

随着临床诊断、治疗方式及新型药物研发的不断进展，MM患者的生存期得到显著延长。MM基因的复杂性决定了疾病的复发难以避免，多线复发/难治仍然是MM患者治疗的瓶颈问题。MM的治疗从单纯化疗时代进入靶向和免疫治疗的新时代，为R/R MM患者带来了新的生机。本次大会特别邀请了国内MM诊治领域的知名专家就最新进展进行精彩授课，大会主题涵盖全面，覆盖了MM诊治的前沿性重点及难点问题，对我国MM的诊治发展具有非常好的启示性及带动性作用。本次大会的召开也将鼓励中国学者在搭建我国MM精准诊疗体系、推动MM规范化诊治的基础上，继续开展如CAR-T治疗、双抗及ADC药物等多中心临床试验，着力构建MM研究队列和疾病数据库，更多地积累中国的真实世界数据，推进新药的上市和自主研发药物的开发进程。

目前，单克隆抗体治疗已在MM的治疗中呈现出新支柱性作用，而双抗和CAR-T则成为MM免疫治疗的研究热点，势必改变MM治疗的未来。将来，在规范化诊治的基础上，利用分子生物学技术深化MM精准诊断，加强基础研究与临床应用的融合，寻找MM潜在的新靶点，大力推动新靶点的临床转化与药物研发创新。在现有治疗方案的基础上，积极开展新药临床研究，探索新的、更有效的药物治疗组合，更好地实现MM患者的精准个体化诊治和新药的加速可及。我相信，在不久的将来，通过MM领域专家的共同不懈努力，MM将成为一种可防、可治的疾病，并最终走向治愈。

纪春岩 教授

山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任、山东大学教学名师、杰出人才体系特聘教授

山东大学血液病智能诊疗联合实验室主任

泰山学者攀登计划专家

国家卫生计生突出贡献中青年专家

享受国务院政府特殊津贴

山东省卫生系统杰出学科带头人

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中华医学会血液学分会委员

山东省医学会血液学分会主任委员

山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员

山东省医学会临床分析细胞学分后候任主任委员

徐开林 教授

博士，Ⅱ级教授，博士生导师

徐州医科大学血液病研究所所长

徐州医科大学造血干细胞移植中心主任

江苏省骨髓干细胞重点实验室主任

中国医师协会血液科医师分会常委

江苏省血液学分会前任主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会会长

国家自然科学基金初审、终审专家

卫生部及江苏省有突出贡献的中青年专家

享受国务院政府特殊津贴

作为课题负责人承担科研课题20余项，其中主持国家自然科学基金重点项目1项，面上项目8项，省部级课题10余项，发表论文180余篇，其中包括JCO，Blood，Lancet haematology，Leukemia，haematologica，Am J Hematol等杂志发表SCI收录论文90篇。以第一获奖者先后获得科技成果奖16项，其中教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖2项，中华医学科技奖三等奖1项，省科技进步二等奖1项