OCC 2023 | 彭道泉教授：血脂治疗的新靶点和新型降脂药物

2023-05-30 11:20:40来源：第十七届东方心脏病学会议（OCC 2023）阅读：32次

随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，我国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）负担不断加剧，血脂管理刻不容缓。近年来，血脂异常相关药物治疗仍然是心血管领域研究的热点，新型降脂靶点的探究和新型降脂药物的研发为降脂治疗提供了更多可行的手段。

会议官网第17届东方心脏病学会议（OCC2023）时间：2023/05/24~05/28 地点：上海世博中心进入会议

那么，目前有哪些血脂治疗的新靶点和新型降脂药物？在第十七届东方心脏病学会议（OCC 2023）期间，来自中南大学湘雅二医院的彭道泉教授对此进行了汇总。现整理如下，以飨读者。

降低LDL-C水平

1.枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）

PCSK9是一个相对老的靶点，但近年来有些新型药物逐步应用于临床实践。

（1） siRNA

Inclisiran是人工合成的靶向PCSK9的长效小干扰核糖核酸（siRNA），通过降解PCSK9的信使RNA（mRNA）抑制其表达。Inclisiran的出现改变了既往用药模式，即每半年注射一次。

ORION Ⅲ期试验的汇总分析显示，在随访18个月时，Inclisiran可平均降低LDL-C 55%。除此之外，Inclisiran给药方便，每半年注射一次依从性较好；且安全性和耐受性较好。

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图1 Inclisiran可平均降低LDL-C 55%

此外，探究Inclisiran长期疗效和安全性的VICTORION-2 Prevent（NCT05030428）全球多中心、随机对照试验正在进行中。该试验共纳入约15000例ASCVD确诊患者（既往心梗、缺血性卒中、有症状的外周动脉疾病），并以1:1比例随机分为Inclisiran或安慰剂组。预计随访6年，旨在探究Inclisiran对心血管结构的影响（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性卒中），研究结果如何我们拭目以待。

（2）PCSK9反义寡核苷酸（ASO）

靶向PCSK9的ASO药物作用时间相对较短，需每月注射一次。AZD8233是一款靶向PCSK9 mRNA的ASO药物。ETESIAN随机安慰剂对照试验探究了其疗效和安全性。
该研究共纳入3个国家19个中心的119例血脂异常患者，按1：1：1：1随机分配至皮下注射AZD8233 90 mg、50 mg、15 mg或安慰剂组，并在最后一次给药后随访长达16周。研究显示，AZD8233 15 mg、50 mg、90 mg和安慰剂组从基线到12周的LDL-C百分比变化分别为-39.4%、-73.0%，-79.4%和-2.2%。AZD8233 50 mg和90 mg组在起始治疗后1周便开始观察到LDL-C水平有临床意义（＞20%）的降低。所有AZD8233组的LDL-C减少持续到第14周（最后一次给药后6周），并在第24周恢复到接近基线值。

（3）PCSK9口服抑制剂大环肽

MK-0616（首个口服PCSK9单抗）是一种可口服吸收的大环肽，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，进而降低患者的LDL-C水平。

今年JACC发表的一项试验旨在评估4种不同剂量MK-0616在高胆固醇血症患者中的安全性和有效性。该试验共纳入了381例患者，并随机分配至安慰剂和各剂量组（6 mg、12 mg、18 mg和30mg）。研究结果显示，在第8周时，与安慰剂组相比，各剂量的MK-0616均可显著降低患者的LDL-C水平，且MK-0616具有较好的安全性和耐受性。

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图2 MK-0616降低LDL-C的疗效

2.ATP枸橼酸裂解酶抑制剂

贝派地酸（Bempedoic acid）是一种前药，需经肝脏极长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）激活。激活后的贝派地酸与他汀类似，可抑制肝脏胆固醇合成。

CLEAR Outcomes试验旨在探究贝派地酸对心血管结局的影响，研究共纳入13970例患者，并随机分为贝派地酸组（6992例，180 mg/d）和安慰剂组（6978例）。

主要终点为主要不良心血管事件的复合终点事件，定义为心血管疾病死亡、非致命性心梗、非致命性卒中或冠脉血运重建。中位随访40.6个月。

研究显示，6个月后，贝派地酸组患者的LDL-C水平较安慰剂组降低29mg/dl，降低的百分比差异为21%，提示贝派地酸可使患者获益。

贝派地酸组的主要终点事件发生率显著低于安慰剂组（11.7% vs. 13.3%；HR=0.87；P=0.004）；非致命性心梗（8.2% vs. 9.5%；HR=0.85；P=0.006）、致命或非致命性心梗（3.7% vs. 4.8%；HR=0.77；P=0.002）、冠脉血运重建（6.2% vs. 7.6%；HR=0.81；P=0.001）的发生率亦是如此。

此外，贝派地酸治疗不增加患者患者的肌病和糖尿病发生率，但痛风和胆囊炎发生率升高。

相关链接：ACC 重磅 | CLEAR Outcomes试验结果发布，贝派地酸可改善他汀不耐受患者的预后

降低甘油三酯（TG）水平

培马贝特（Pemafibrate）是一种选择性PPAR-α调节剂，可通过特异辅因子调节特异性靶基因，规避贝特类药物的非选择性。

2018年发表的一项研究显示，0.4mg/d培马贝特的疗效与200 mg/d的非诺贝特类似。为此，研究人员进行了PROMINENT试验，探究培马贝特对糖尿病患者心血管结局的影响。结果显示，Pemafibrate可使TG、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、残余胆固醇和ApoCⅢ降低20%-30%，但未降低心血管事件的发生和死亡风险。

此外，Omega-3多不饱和脂肪酸（EPA+DHA）可作用于多靶点，不仅可全面调脂，同时具有保护血管、抗血小板聚集等功能，但现有研究结果并不一致。

同时降低TG和LDL-C水平

1.ANGPTL3抑制剂

（1）ANGPTL3单抗

Evinacumab是一种重组全人源的靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的IgG4亚型的单克隆抗体，能结合并抑制ANGPTL3。

2020年，N Engl J Med发表的一项2期随机对照试验估了Evinacumab（皮下注射和静脉注射两种研究设计方案）在使用PCSK9抑制剂和最大耐受剂量他汀类±依折麦布降脂药治疗的难治性高胆固醇血症患者（伴ASCVD患者LDL-C≥70 mg/dl或LDL-C≥100 mg/dl的高危患者）中的有效性和安全性。研究的主要终点为从基线到16周时LDL-C降低百分比。研究表明，应用Evinacumab可降低LDL-C和TG等其他可导致粥样硬化斑块的脂蛋白的水平，且具有良好的耐受性。

2020年，N Engl J Med发表的另一项试验在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中探究了Evinacumab的疗效。研究显示，第24周时，治疗组的LDL-C水平降低了47.1%，安慰剂组则增加了1.9%（LS平均差异为-49.0%，P＜0.0001）。研究表明，在难治性HoFH患者中，Evinacumab可显著降低LDL-C水平，且耐受性良好。

（2）ANGPTL3 ASO

Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3 mRNA的反义寡核苷酸药物，TRANSLATE-TIMI 70试验显示其可显著降低非HDL-C水平；TG和ANGPTL3水平均呈剂量依赖性降低；但Vupanorsen对LDL-C和ApoB的影响较小，没有显示出明显的剂量反应。

2.ApoC Ⅲ抑制剂

AKCEA-APOCIII-LRx是一种反义RNA药物，旨在抑制肝脏中apoC-3的产生，从而降低TG水平。2019年，Eur Heart J发表的研究显示，在健康志愿者中的研究显示，皮下注射AKCEA-APOCIII-LRx可最高降低APOC3水平达92%、TG 77%，apoB 26%，升高HDL-C 61%。

降低Lp(a)水平

（1）Apo a抑制剂ASO

ISIS-APO(a)Rx （TQJ230）是一种降低Lp(a)的药物，它可以抑制肝脏产生mRNA，防止其产生Apo(a)，从而降低Lp(a)的水平。

Phase IIB国际多中心、剂量探索试验，在这探究Apo(a)ASO药物的疗效和安全性。研究者发现，从基线到25-27周治疗中，Apo(a)ASO呈剂量依赖性显著降低Lp(a)水平，且其不良事件发生率与安慰剂组相似，显示出了较好的安全性和耐受性。

目前，3期CVOT试验正在进行中，旨在探究TQJ230是否具有心血管获益，我们拭目以待。

2.Apoa抑制剂：siRNA

APOLLO安慰剂对照的I期临床研究，旨在探究siRNA药物SLN360的药代动力学和药效学效应，同时对药物在小样本健康人体内进行了安全性评估。

在早期试验中，研究人员共纳入了3个国家5个地区的32例血清Lp(a)浓度≥150 nmol/L且既往无心血管疾病的健康成人。所有受试者随机分成5组，分别接受皮下注射SLN360 30 mg（6例）、100 mg（6例）、300 mg（6例）、600 mg（6例）或安慰剂（8例）治疗。

研究显示，接受300mg和600mg SLN360的受试者的Lp(a)水平分别降低96%和98%，与基线相比5个月时分别降低70%和81%。接受安慰剂的患者Lp(a)水平无变化。SLN360的安全性和耐受性良好。

降低LDL-C，升高HDL-C水平

ROSE 2期剂量探索研究纳入了120例接受高强度他汀类药物治疗，LDL-C＞70 mg/dL且TG＜400 mg/dL的高胆固醇血症患者。患者随机接受5 mg、10 mg的Obicetrapib治疗或安慰剂治疗，为期8周。治疗期结束后，继续进行4周的安全性随访和15周的药代动力学随访。

研究显示，治疗8周后，Obicetrapib 5 mg组和10 mg组的LDL-C水平较基线分别降低42%和51%（P＜0.001）。Obicetrapib 5mg组和10mg组的Lp(a)分别降低33.8%和56.5%。Obicetrapib治疗组的TG略有下降。Obicetrapib组HDL-C水平显著增加，Obicetrapib 5mg组和10mg组分别增加135%和165%。Obicetrapib组不良事件的发生风险与安慰剂组无显著差异。

ROSE研究结果提示，Obicetrapib可以剂量依赖性方式显著降低non-HDL-C、apoB和Lp(a)水平，且安全性较好。

小结

•降低LDL-C：新靶点包括ACL，新型药物包括PCSK9 siRNA和口服制剂；

•降低TG的新型药物：高选择性PPARa激动剂和高纯度鱼油；

•同时降低TG和LDL-C的新靶点：ANGPTL3单抗和ASO、apCⅢ ASO；

•降低Lp(a)的新型药物：ASO和siRNA；

•升高HDL-C和降低LDL-C的药物：CETP抑制剂Obicetrapib。