达格列净对CKD患者心肾结局的保护作用是否受心血管用药的影响？

     DAPA- CKD研究表明，达格列净可降低伴有和不伴有2型糖尿病的慢性肾脏疾病(CKD)患者主要肾脏和心血管事件的风险。然而，由于众多患者同时接受心血管药物治疗，如控制高血压或其他预防或治疗心血管疾病的药物，临床对于心血管药物的使用是否会影响达格列净治疗效果仍存疑虑。

    为解决这一问题，Glenn M. Chertow等人进行了一项DAPA-CKD试验的预先指定分析。研究发现，无论是否联用心血管治疗药物，达格列净对CKD患者的有效性和安全性并未受到影响。

研究方法

DAPA- CKD是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，于2017年2月至2020年6月在21个国家的386个地点进行。

纳入标准：纳入了4304名伴或不伴有2型糖尿病的成年人，估计肾小球滤过率(eGFR) 25-75 mL/min /1.73 m²，尿白蛋白-肌酐比值200-5000 mg/g。

入组患者随机分为达格列净10mg，每日一次或安慰剂组。所有患者均接受稳定的最大耐受剂量的RAAS抑制剂(血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB])治疗≥4周，除非医学上有禁忌证。

研究终点：主要复合终点为eGFR下降≥50%、终末期肾病(ESRD)和因心血管或肾病导致的死亡。次要终点为eGFR下降≥50%，进展至ESRD，肾脏死亡、心血管复合终点(心衰住院或心血管死亡)以及全因死亡。

研究结果

在4304名随机参与者中，4224名（98.1%）在基线时接受RAAS抑制剂治疗，其中ARB治疗的患者数量大约是ACEI的两倍。在99.9%（4296名）有基线RAAS抑制剂使用剂量数据的参与者中，28.6%（1231名）、43.5%（1867名）和24.8%（1068名）的患者分别被处方了100%（或以上）、50%-<100%和<50%的说明书最大降压剂量，仅有3.0%（130名）未服用RAAS抑制剂(表1)。

表1 按基线糖尿病状况分层的患者的基线特征(所有随机化参与者)

1.基线使用/未使用心血管药物对达格列净疗效的影响

达格列净的有效性没有被任何心血管药物所增强或减弱（图1）。

图1 基线时使用/未使用心血管药物的主要复合终点

2.RAAS抑制剂使用剂量对达格列净疗效的影响

与安慰剂相比，达格列净始终降低了主要和次要终点的风险（图2 ）。

图2 按基线ARB或ACEI使用剂量分层的主要和次要终点

3.基线使用/未使用心血管药物对达格列净安全性的影响

心血管药物与达格列净联合使用没有增加严重不良事件，且无论RAAS抑制剂应用的剂量如何均未增加达格列净的不良反应（表2、3）。

表2 基线使用/未使用心血管药物患者的严重不良事件和不良事件导致停药的情况

表3 按ACEI/ARB使用剂量分层的患者发生不良事件(AE)导致停药和严重不良事件(SAE)的情况

研究讨论与结论

这项预先设定的分析，旨在确定各种常用的心血管药物是否会影响CKD患者（无论是否合并2型糖尿病）使用达格列净的疗效和安全性。这些患者中相当一部分有潜在的心血管疾病，包括冠心病、脑血管病、外周动脉疾病、心力衰竭、房颤和高胆固醇血症。研究者发现，无论是否使用利尿剂（袢利尿剂、噻嗪类利尿剂或盐皮质激素受体拮抗剂）、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、抗血栓药物（抗血小板药物或抗凝剂）和降脂药物，达格列净对主要复合终点以及次要终点的疗效始终保持一致。此外，未发现使用任何上述药物会改变达格列净的安全性。

虽然本文中大部分分析都涉及疗效终点，但安全性结果同样重要，甚至更有意义。利尿剂、RAAS抑制剂等这些药物与达格列净联合使用时，严重不良事件或特殊关注的不良事件并未增加；事实上，在使用达格列净的患者中，严重不良事件的发生率比安慰剂组低。此外，当联合使用多种上述药物时，也没有观察到安全性问题的增加。

总之，在CKD患者中，达格列净对心肾结局的保护作用在使用/未使用一系列心血管药物治疗的患者是一致的。

参考文献：Chertow G M, Correa-Rotter R, Vart P, et al. Effects of Dapagliflozin in Chronic Kidney Disease, With and Without Other  Cardiovascular Medications: DAPA-CKD Trial[J]. J Am Heart Assoc, 2023,12(9):e28739.