吴超教授：真实世界临床研究在肝病领域的应用

导读

2023年5月13日，以“聚中国智慧 · 绽放慢乙肝临床治愈新梦想”为主题的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在中国厦门盛大召开。大会上，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授以“临床科研的实践和收获——真实世界临床研究在肝病领域的应用”为题，进行了精彩的学术报告。医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

一、真实世界研究的价值与实施

真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。

吴超教授指出，相较于随机对照临床试验，真实世界研究有其特有的优势。真实世界研究的优势包括：

• 样本更具代表性。样本量通常较大，排除条件相对较少，纳入人群更多样广泛，有利于研究罕见病及治疗效益在不同人群的差异；

• 研究效率更高。可实现多个研究目标；

• 人为干预少。容易被研究对象接受，容易通过伦理审查，更具成本-效益；

• 提供更多证据。可提供传统RCT无法提供的证据，包括真实环境下干预措施的效果，长期用药安全性，依从性，疾病负担等证据。

对于真实世界研究的流程，吴超教授表示，首先应当提出问题，然后基于数据情况进行研究设计，进而进行数据处理和分析，最终对结果进行解读和评价。

二、真实世界研究在肝病领域的应用

吴超教授结合国际著名的肝病队列研究和自己团队的相关研究工作，对真实世界研究在肝病领域的研究应用进行了介绍。

1. 真实世界研究有助于了解疾病流行情况和危险因素

吴超教授团队的一项研究纳入4759例未抗病毒治疗的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者，根据AASLD 2018年发布的CHB指南进行分期，结果发现高达27.78%的慢性HBV感染者处于不确定期，按照HBeAg、ALT、HBV DNA指标将不确定期患者分为A、B、C、D四组，其中B组有较大比例患者伴有显著肝纤维化（33.3%）和肝硬化（25.8%）。这一不确定期CHB流行病学研究成果已被《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》引用。该研究有助于了解不确定期慢性HBV感染者的真实流行情况。

吴超教授团队的另一项研究回顾性纳入江苏省4家医院的1043例未抗病毒治疗的慢性HBV感染者，结果发现23.2%的患者处于不确定期，其中，72.7%的不确定期患者存在显著肝组织损伤（≥G2或≥S2）。这一研究成果发布后引起广泛关注，《Aliment Pharmacol Ther》杂志特邀专家对此进行讨论，提出对不确定期的患者应该扩大治疗指征。

此外，吴超教授团队进行的一项回顾性研究纳入南京大学医学院附属鼓楼医院及淮安市第四人民医院的初治CHB患者6534例，发现4.2%的患者HBsAg/抗-HBs同时阳性。揭示了HBsAg/抗-HBs同时阳性这一特殊类型患者的流行率，需引起临床医生的关注。

2. 真实世界研究探索及验证更多肝病严重程度无创评估手段的临床价值

吴超教授团队进行的多项研究对更多无创手段的临床价值进行了探索及验证。

• 建立CHB患者肝组织炎症和纤维化评估的无创指标

一项研究纳入431例行肝脏穿刺病理检查的ALT正常或轻度升高的CHB初治患者，发现对于ALT正常或轻度升高的CHB患者，GGT/血小板比值（GPR）相较常规生化指标对于显著肝脏炎症有更好的诊断价值，尤其是对于HBeAg阳性的CHB患者。

此外，对184例HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA阳性的CHB患者，分析发现GPR可预测HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA阳性的患者肝纤维化的程度，预测准确性优于APRI、FIB-4。

• 发现CHB预后判断指标

一项研究纳入乙肝肝硬化患者队列1693例，中位随访4.5年，发现红细胞体积分布宽度（RDW）、ALBI指数等可以反映乙肝肝硬化患者的疾病严重程度，并预测患者的预后。

• 发现CHB疗效预测指标

一项研究发现血清GGT水平、HBcAb水平、sPD-1等可以预测乙肝患者NAs抗病毒治疗后HBeAg血清学转换。

3. 真实世界研究有助于了解肝病长期预后并评价不同干预药物的效果

美国斯坦福大学Nguyen教授牵头的REAL-B研究，纳入8048例CHB患者，回顾性观察亚洲CHB患者核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NAs）抗病毒治疗过程中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生，并建立REAL-B评分预测HCC发生率。

REAL-B研究纳入6个国家或地区的4837例富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）或恩替卡韦（entecavir，ETV）治疗的CHB患者，发现TDF与ETV治疗CHB患者的HCC发病率相似。

三、小结

真实世界研究在肝病领域应用广泛，对了解肝病流行率、病因/危险因素、评估诊断方法、评估特殊人群及不同治疗方案的治疗效果、了解长期预后等方面发挥重要的作用。未来仍需通力合作继续开展中国肝病人群高质量的真实世界研究，以更好地指导肝病患者诊疗。

吴超 教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师

• 江苏省医学会感染病学分会主任委员

• 中华医学会感染病学及肝病学分会委员

• 南京大学病毒与感染病研究所所长

• 美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL） 会员

• 欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID） 会员

• 以第一负责人承担国家自然科学基金及重大专项4项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项

• 发表第一及通讯作者学术论文150余篇，其中SCI收录150余篇，累计影响因子1120.879，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇论著入选ESI高被引论文。为10余个SCI期刊的编委及特约审稿人。