专注治愈、更进奕步 | 马军教授：聚焦指南更新，纵览LBCL前沿，以阿基仑赛为代表的CAR-T疗法升级为CSCO指南I级推荐

     嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗作为一种新兴的细胞免疫疗法，以其可观的疗效已经成为复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的重要选择之一，随着2021年我国首款CAR-T产品阿基仑赛注射液的获批上市，经过大量临床研究及上市后真实世界的研究验证，CAR-T疗法日趋成熟。2023年CSCO指南正式发布更新，以阿基仑赛为代表的CAR-T细胞疗法在今年CSCO淋巴瘤诊疗指南复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中的治疗推荐级别由II级推荐前移至I级推荐¹，为更多DLBCL患者带来了全新曙光。

     为深入了解淋巴瘤疾病治疗现状，把握淋巴瘤领域前沿新药进展、治疗策略，为患者带来更多的临床获益，“专注治愈、更进奕步”系列专题正式开启，本期医脉通诚邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授，聚焦LBCL未满足的治疗需求，并探讨CAR-T在LBCL中的应用，以飨血液同仁。

LBCL二线治疗缺乏更优方案，CAR-T为患者带来治愈曙光

LBCL是一类具有高度异质性和侵袭性的常见非霍奇金淋巴瘤亚型。以R-CHOP方案为主的一线标准治疗方案改善了大部分患者的生存及预后²，但仍有40%左右患者疾病进展为R/R LBCL，如何延长此部分患者生存，改善患者预后是当前的研究热点。

CAR-T的问世，为R/R LBCL患者带来了更深的疾病缓解和治愈的希望。ZUMA-1研究³为多中心、单臂、注册1/2期研究，纳入101例R/R LBCL患者接受阿基仑赛治疗。研究结果显示，中位随访63.1个月，研究者评估的客观缓解率（ORR）为83%，完全缓解（CR）率为58%；中位总生存（OS）为25.8个月，5年OS率为42.6%(图1)，其中CR患者的5年OS率为64.4%。由以上ZUMA-1研究5年随访结果可见，阿基仑赛可为LBCL患者带来持续生存获益，有望带来临床治愈。

图1. 可评估患者OS的Kaplan-Meier分析

挽救性化疗和造血干细胞移植是R/R LBCL的标准二线治疗方案，对于体能状态良好且适合移植患者优先推荐大剂量化疗和造血干细胞移植¹，但治愈率约为10%，二线标准治疗仍无法满足其临床需求，亟须新药新疗法的出现为此部分患者带来治疗突破。值此之际，多项CAR-T细胞疗法用于R/R LBCL患者二线治疗的研究拉开探索的帷幕。

ZUMA-7、BELINDA和TRANSFORM试验分别对Axi-cel、Tisa-cel和Liso-cel在一线治疗后1年内难治或复发的LBCL患者中使用疗效和安全性进行了研究。ZUMA-7达到了改善无事件生存期（EFS）的主要终点，Axi-cel治疗组中位EFS是标准治疗组的4倍（8.3个月 vs 2个月），研究结果表明，对于1年内复发或原发难治的LBCL患者，可以尝试二线CAR-T治疗，为其带来新的治疗选择。

聚焦复发，扭转难治，CAR-T细胞治疗DLBCL推荐级别升级

基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，2023年CSCO淋巴瘤诊疗指南如约而至。在本次CSCO指南更新中，CAR-T细胞疗法对于初次复发/进展及≥2次复发/进展的DLBCL，推荐级别均由II级前移至I级；且对于符合移植条件的原发难治或一线治疗后12个月内复发的患者，则I级推荐CAR-T治疗（1A证据）¹。

本次推荐的前移基于ZUMA-7研究⁵结果，ZUMA-7是全球首个最大、随访时间最长III期二线CAR-T LBCL的研究，纳入359例需进行二线治疗的R/R LBCL患者，旨在比较阿基仑赛治疗与既往标准治疗（SOC）的疗效与安全性，以评估阿基仑赛作为LBCL二线治疗的生存获益。中位随访时间为24.9个月，阿基仑赛治疗组是SOC组中位EFS的4倍，分别为8.3个月（95% CI，4.5-15.8）与2.0个月（95% CI，1.6-2.8）。阿基仑赛治疗组的24个月EFS率显著优于SOC组，为既往标准二线治疗的2.5倍（41% vs 16%，事件与死亡风险比为0.40；95% CI，0.31-0.51；P＜0.001）（图2）；与标准治疗相比，在所有预先指定的关键亚组中，阿基仑赛治疗组的EFS改善是一致的（图3）。此外，阿基仑赛治疗组ORR显著高于SOC组（83% vs 50%，P＜0.001）；阿基仑赛治疗组CR率为65%，SOC组为32%。

图2. 阿基仑赛治疗组与SOC组的EFS曲线图

图3. ZUMA-7研究中选定亚组的EFS率森林图

在安全性方面，阿基仑赛治疗组中6%患者发生≥3细胞因子释放综合征（CRS），21%患者发生≥3神经系统事件（NE），均未发生CRS或NE相关的死亡事件⁵。

与既往二线SOC方案相比，阿基仑赛作为LBCL患者二线治疗方案疗效显著优于标准疗法，显著改善了R/R LBCL患者的缓解率和生存预后，且安全性可控可管理。与三线应用细胞治疗的数据相比，二线应用阿基仑赛疗效数据更佳（中位PFS：14.7 vs 6.3、CR率：65% vs 34%）。由此可见，二线使用阿基仑赛，有望为原发难治和12月内早期复发的LBCL患者带来“治愈”曙光。

纵览前沿，全线布局，阿基仑赛为LBCL临床治愈全力以赴

基于良好的临床研究结果，阿基仑赛于2022年4月已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者，同年10月，被欧洲药品管理局（EMA）批准用于一线免疫化疗后12个月内复发的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）成人患者的治疗。

NCCN指南亦对阿基仑赛进行了重磅推荐，NCCN指南根据一线治疗疾病进展时间分层，对于原发难治或12个月内复发的患者，NCCN指南I类推荐使用阿基仑赛⁶。

从ZUMA-1到ZUMA-7，阿基仑赛从LBCL的后线逐渐向前线进行探索，实现了里程碑的突破，同时ZUMA-12研究⁷也正在如火如荼地进行中，此前瞻性、II期、多中心、单臂研究，评估了阿基仑赛作为高危LBCL一线治疗的疗效和安全性情况。首次分析结果显示，中位随访时间15.9个月，CR率高达78%，ORR达89%。期待ZUMA-12研究进一步带来惊喜的结果。 

马军教授点评

LBCL作为一种异质性恶性血液肿瘤，目前存在较多未被满足的需求，特别是原发难治、早期复发等，亟须更多高效的二线治疗选择为LBCL患者带来希望。CAR-T细胞治疗作为一种疗效显著、安全性可控的革命性疗法，随着阿基仑赛二线适应症在中国即将获批，将惠及更多的LBCL患者。

由ZUMA-7研究的结果可见，与标准疗法相比，阿基仑赛用于LBCL的二线治疗疗效显著，安全性可控可管理。据此，2023年CSCO指南也将阿基仑赛为代表的CAR-T疗法I类推荐用于符合移植条件的原发难治或一线治疗后12个月内复发的LBCL患者。NCCN指南亦将阿基仑赛I类推荐用于原发难治或一线治疗后12个月内复发的LBCL患者。此外，CAR-T的探索并未止步，ZUMA-12研究正在高危初治LBCL患者中如火如荼展开，期待后续结果进一步更新，亦希望阿基仑赛的适应症能得以进一步拓宽，为更多患者带来新的治疗选择和更有力的治愈希望！

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项