ASCO 环球前献 | PARP抑制剂在mCRPC中的应用新进展

导读

一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间6月2日-6月6日召开。ASCO年会致力于癌症的预防、治疗和改善患者管理，以展示肿瘤的基础研究和临床最新研究为特点，讨论当前国际先进的治疗方法。近几年来，PARP抑制剂在晚期前列腺癌中建树颇丰，本届ASCO年会中将有两项PARP抑制剂联合雄激素受体抑制剂或核素治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的研究在口头报告环节公布结果，医脉通编译如下，以飨读者。

1. TALAPRO-2研究：他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗伴HRR突变的mCRPC患者^[1]

背景：TALAPRO-2（NCT03395197）是首个新型聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂他拉唑帕利（Talazoparib）与雄激素受体抑制剂恩扎卢胺联合应用于1L mCRPC患者（队列1，既往已报道）及经选择的伴同源重组修复（HRR）基因突变患者（队列2）的III期研究。本次公布的是队列1和队列2中伴HRR突变的mCRPC患者的预先指定的、独立分析结果。

方法：从2019年2月至2022年1月，共399例（包括队列1中的169例）伴HRR突变的mCRPC患者按1:1的比例随机分配至他拉唑帕利（TALA 0.5mg/d）或安慰剂（PBO）治疗，所有患者均接受恩扎卢胺（ENZA 160 mg/d）。研究对象通过既往阿比特龙或多西他赛治疗史及HRR基因改变状态（是或否）进行风险分层。主要纳入标准为：在研究开始时无症状或轻度症状的mCRPC、经肿瘤组织和/或ctDNA检测确认的HRR突变状态（检测基因包括：ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，CDK12，CHEK2，FANCA，MLH1，MRE11A，NBN，PALB2，RAD51C）、ECOG PS≤1，雄激素剥夺治疗进行中且既往未接受生命延长治疗。主要研究终点为根据RECIST 1.1和PCWG3标准定义的、经盲态独立中心评估（BICR）的影像学无进展生存期（rPFS）。

结果：200例患者接受TALA+ENZA治疗，199例接受PBO+ENZA治疗。TALA+ENZA显著改善了患者的rPFS（HR=0.45；95%CI 0.33-0.61；双侧P＜0.001；中位无进展生存期：未达到 vs 13.8个月）。在BRCA1/2突变患者亚组中（n=155），接受TALA+ENZA治疗的患者rPFS获益趋势与之前一致（HR=0.20；95%CI 0.11–0.36，P＜0.001），但该疗法在无BRCA1/2突变亚组中（n=240）未有显著rPFS改善（HR=0.68；95%CI 0.46–1.02；P=0.06）。总生存率（OS）的首次中期分析数据尚未成熟，目前有21.5%（TALA+ENZA）和26.6%（PBO+ENZA）的患者死亡，HR为0.69（95%CI 0.46-1.03；P=0.07）。次要研究终点分析结果表明，TALA+ENZA延迟了至PSA进展、细胞毒化疗和抗肿瘤治疗的时间，并改善了患者的客观缓解率（ORR）、PSA应答和研究者评估的第二次疾病进展时间（PFS2）。安全性分析结果中，分别有66.2%（TALA+ENZA）和37.2%（PBO+ENZA）的患者经历了3-4级的治疗紧急不良事件（TEAEs）。与PBO+ENZA组相比，TALA+ENZA组更易发生≥3级的血液学TEAEs（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少）。TEAEs导致停用TALA的比例为10.1%，而PBO组为7.0%；ENZA的停药率分别为7.6%（TALA+ENZA）和7.0%（PBO+ENZA）。与PBO+ENZA组相比，TALA+ENZA组患者出现健康状态/生活质量（GHS/QOL）评分恶化的中位时间显著延长（HR=0.69；95%CI 0.49-0.97；P=0.03；27.1 vs 19.3个月）。

结论：与标准治疗方案（ENZA单药）相比，TALA+ENZA作为1L治疗方案在mCRPC和伴HRR突变的mCRPC患者中显示出了有统计学意义和临床意义的rPFS改善，同时延缓了患者GHS/QOL生活质量恶化的时间。该联合疗法毒性总体上是可控的，且与已知的TALA和ENZA的安全性相一致。

2.LuPARP研究：¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合奥拉帕利在mCRPC患者中的I期试验^[2]

背景：¹⁷⁷Lu-PSMA-617是一种针对前列腺癌PSMA表达的放射性核素治疗，可改善mCRPC患者的无进展生存期（PFS）和OS。尽管许多患者已从中受益，但有约三分之一的患者面临着原发耐药的问题，中位PFS为5.1个月，所有患者的肿瘤复发仍不可避免。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）参与修复辐射诱导的DNA单链断裂（SSB），而强效PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利可导致DNA SSB转化为致命的双链断裂（DSBs），最终导致癌细胞死亡。多项临床前研究表明，PARPi联合放射治疗可增强抗肿瘤活性。LuPARP研究旨在评估¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合奥拉帕利使用的安全性和有效性。

方法：48例mCRPC和PSMA高表达的（1个病灶SUVmax=15，其他可测量部位SUVmax≥10）且无FDG阳性和PSMA阴性不一致的患者将分两个阶段入组：剂量递增（标准3+3设计）和推荐的2期剂量（RP2D）剂量扩展。¹⁷⁷Lu-PSMA -617在第1天以7.4 GBq的剂量静脉注射给药，每6周1次共计6个周期，期间联合使用9个预定剂量方案的奥拉帕利。剂量限制毒性（DLT）期为6周。主要研究终点是探索该方案的DLTs和RP2D。次要研究终点是毒性、rPFS、PSA50应答率（PSA50-RR）、PSA无进展生存期（PSA-PFS）、ORR和OS。疗效通过3周PSA、12周常规和PSMA PET/CT成像评估。

结果：29例患者入组，其中位年龄为70（范围：52-84）岁，97%的患者既往接受多西他赛治疗，所有患者既往均接受雄激素受体抑制剂治疗。入组患者在第1天接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗，同时联合递增剂量的奥拉帕利（队列1-6：50  mg-300 mg/BD，第2-15天）或替代的奥拉帕利方案（队列7：200 mg/BD，第4-14天；队列8：300 mg/BD，第4-14天；队列9：300 mg/BD，第4-18天），最多6个周期。无DLTs的报道。常见的治疗相关不良事件（TRAE）（≥10%）为1-2级事件，包括口干（83%）、恶心（62%）、疲乏（34%）、便秘（31%）、厌食（17%）、呕吐（14%）和腹泻（10%）。血液学TRAE包括贫血（G1：14%；G2：7%；G3：7%）、血小板减少（G1：14%；G2：7%；G3：3%）和中性粒细胞减少（G1：3%；G3：7%），均为一过性且无临床后遗症。在队列1-9中，PSA50-RR为62%（18/29），PSA90-RR为48%（14/29）。具有RECIST可测量病灶的7例患者中有5例（71%）达到部分缓解。

结论：¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合奥拉帕利具有良好的耐受性和有希望的抗肿瘤活性。另外3名患者被纳入队列9，以在剂量扩展之前确认RP2D。