专家访谈|王季石教授：新一代高选择性BTKi阿可替尼进入临床，中国R/R MCL患者再添用药新选择

套细胞淋巴瘤（MCL）作为极具临床治疗挑战的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）之一，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，占NHL的6%~8%^[1]。患者以老年男性为主，预后往往较差，容易复发，亟待行之有效的诊疗方案。

新型高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）阿可替尼3月底在我国获批治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者，值此之际，医脉通特邀贵州医科大学附属医院王季石教授接受采访，立足MCL治疗的新药探索格局，结合临床经验，分享目前MCL新药及造血干细胞移植方面最新的领域进展。

医脉通：阿可替尼近期获批治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，丰富了中国患者的治疗选择，那么复发性或难治性（R/R） MCL患者目前主要的临床干预手段有哪些，请您分享下？

王季石教授：目前MCL临床分为初治MCL及R/R MCL，对于R/R MCL，由于传统的挽救化疗对于这类患者疗效有限，临床医生开始关注一些新的靶向治疗药物，如硼替佐米、来那度胺、维奈克拉，或者BTKi，如伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿可替尼，或这些药物的联合应用。目前BTKi的有效率得到临床广泛认可^[1]，除此之外，还可以选择之前未使用过的无交叉耐药的化疗方案，如苯达莫司汀。如果是年轻患者，也可以考虑减低剂量的预处理的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等^[2]。对于免疫化疗及BTKi治疗后复发难治的患者，可以考虑CAR-T细胞治疗。

医脉通：在新药、新疗法不断更新迭代的今天，造血干细胞移植在MCL目前的地位如何？阿可替尼近期获批，对造血干细胞移植将产生怎样的影响？

王季石教授：造血干细胞移植在淋巴瘤治疗方面涵盖很多病种，而且临床医生在造血干细胞移植应用方面，积累了丰富的经验。去年我所在的团队（贵州医科大学附属医院血液科）成功完成贵州省首例骨髓瘤半相合allo-HSCT，标志着贵州省造血干细胞移植技术已经接近国内一流水平，进一步奠定了我院血液科在省内的领先地位。

虽然目前MCL诊疗手段多样，各种新型靶向药物为临床诊治MCL提供了各种新的思路，但目前造血干细胞移植在MCL的地位依然稳固，新药主要在诱导治疗及之后的维持治疗中或者不适合化疗及移植的患者中发挥作用。对于初治MCL，临床医生可在大剂量阿糖胞苷化疗诱导后，采用自体干细胞移植（ASCT）进行巩固治疗，最后进行维持治疗，这也是年轻经典型MCL应用最多的治疗方案。同时，研究者们已在积极探索新药联合方案，以增强造血干细胞移植的疗效。对于R/R MCL，如果患者身体条件满足造血干细胞移植条件，临床医生可在BTKi或利妥昔单抗和来那度胺联合（R2）方案诱导治疗后，采取减低剂量的预处理的allo-HSCT。

阿可替尼作为最新一代BTKi，对BTK以外的其他激酶作用小，减少了脱靶效应和不良反应；治疗过程中停药率低，可持续改善预后，为既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者带来了更多治疗选择。相信随着阿可替尼在国内获批MCL，临床将积累更多真实世界数据，新的联合方案可在造血干细胞移植诱导或维持治疗阶段，充分发挥其临床优势，使患者获益。

医脉通：造血干细胞移植的地位固然稳固，但对于不适合化疗及移植的患者，BTKi单药及联合方案效果明显。那么近期阿可替尼获批MCL，与其之前获得的怎样的临床研究数据有关呢？

王季石教授：阿可替尼此次在中国获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，主要是基于开放、单臂、多中心II期ACE-LY-004研究。该研究共入组124例R/R MCL患者接受阿可替尼治疗，中位随访38.1个月后，ORR为81%，CR率为48%，中位无进展生存期（PFS）为22个月，中位总生存期（OS）为59.2个月^[3]。事后亚组分析结果显示阿可替尼在侵袭性变型MCL患者中也具有显著疗效，ORR高达81%，CR率39%^[4]。

ACE-LY-004研究中阿可替尼最常见的不良事件（AE）（≥20%）为头痛、腹泻、疲劳、咳嗽等，主要为1/2级。3/4级AEs（≥5%）为中性粒细胞减少症、贫血症和肺炎，心脏不良事件发生率13%，无治疗相关死亡事件，表明阿可替尼安全性良好。在另一项研究中发现，不能耐受第一代BTKi的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者接受阿可替尼治疗后，大部分患者可继续耐受阿可替尼治疗，仅16.7%患者发生导致停用阿可替尼的AE，说明阿可替尼安全性及耐受性更好^[5]。

这些研究证明了阿可替尼的高缓解率及可靠的安全性，为其在中国获批奠定了基础，相信未来将会有更多来自临床的真实世界数据进一步验证阿可替尼的有效性及安全性，进一步拓展其药物可及性，最终获得更多中国医生及患者的认可。

医脉通：最近阿可替尼进入临床后，您有何用药心得和我们分享？您对阿可替尼在MCL中的应用有何展望，您认为其将会给中国MCL患者带来哪些获益？

王季石教授：随着阿可替尼进入临床，西南地区淋巴瘤患者在第一时间用到了最新的BTKi，我内心十分激动，阿可替尼从全球上市到本次在中国上市，已历时数年。在中国获批前，阿可替尼已经在全球范围内惠及数万例不同类型的血液肿瘤患者，为其提供了有效且可耐受的最新治疗选择。阿可替尼作为首个新一代BTKi，具有更高的靶标选择性、更少的不良反应和更高的反应率，治疗R/R MCL患者疗效优越、缓解率高、安全性高、交叉耐药发生率低。近期阿可替尼在中国获批并逐渐应用于临床实践，迈出了坚实的一步，将为中国MCL患者提供一种新的治疗选择。希望未来阿可替尼能获批更多适应症，使得更多中国淋巴瘤患者从中受益。

王季石 教授

二级教授，博导，苏州大学血液学博士，上海复旦大学临床血液博士后，美国纽约医学院5年博士后

贵州省血液病研究所所长，贵州医科大学附属医院院院长助理，血液科主任，贵州省造血干细胞移植中心主任

国家卫计委有突出贡献中青年专家、贵州省核心专家、享受国务院政府津贴

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会副主任委员

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会常务委员

中国医师协会血液科医师分会常委

中华医学会血液学会4届全国委员、中国抗淋巴瘤联盟常委、中国老年血液学会常委

美国国际血液病学会（ASH）资深会员

贵州省医学会副会长，贵州省医学会血液学分会主任委员

贵州医科大学留联会会长、农工党贵医大总支主委

以第一或通讯作者发表SCI文章86篇，最高影响因子23分，总影响因子415分

主持国家自然基金6项（含４项面上项目）及省部级项目20余项

以排名第一获中华医学科技奖二等奖一项，贵州省科技进步奖四项、贵州医学科技奖一等奖

获第一届贵州省创新争优科技榜样奖和优秀科技个人奖

获贵州省“最美科技工作者”称号，入选全国“最美科技工作者”贵州省候选人