2023 EBMT | ASCT在NDMM治疗中地位犹坚，CD38单抗四联诱导掀起革新高潮

导读

欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会是血液病治疗领域最具影响力的国际盛会之一，会议涵盖与造血干细胞移植和细胞治疗研究相关的主要进展。本文小编将结合2023年第49届EBMT年会亮点更新为大家梳理自体造血干细胞移植（ASCT）治疗多发性骨髓瘤（MM）的最新进展，具体内容如下。

安全有效，ASCT在NDMM中地位仍然稳固

MM是克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，目前仍无法治愈。新药时代，MM治疗取得了显著进展，但ASCT仍是适合移植MM患者的标准一线治疗选择。ASCT本质上是在自体造血干细胞支持下进行的大剂量化/放疗，需要患者具备良好的基础状态。在实际临床工作中，应根据患者的年龄、体能状况、脏器功能、有无合并症等多种因素综合判断其是否适合移植。

全球血液和骨髓移植网络（WBMT）回顾性分析了2013年至2017年间接受ASCT的新诊断MM（NDMM）患者特征和移植结局的数据¹，包含来自629个中心的61725例患者。主要终点为总生存期（OS）和非复发死亡率（NRM），次要终点为无进展生存期（PFS）和复发率（RI）。结果显示，患者4年及8年OS率分别为76%和45%，2年和4年PFS率分别为65%和40%，12个月时NRM低至1%。该研究提示，ASCT对于全球范围内的NDMM患者来说仍然是一种有效且安全的治疗手段。

在一项纳入90例适合移植NDMM患者的回顾性分析²中，51例患者一线接受蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂联合ASCT治疗（ASCT组），39例患者仅接受化疗（No-ASCT组）。结果显示，ASCT组和No-ASCT组完全缓解（CR）率分别为72.8%和12.8%，中位PFS分别为805天和442天，中位至下线治疗的PFS（PFS2）分别为1361天和1000天。一线ASCT治疗为患者带来了更深缓解和显著PFS获益。

在真实世界中，接受一线治疗的MM患者往往有很高的后线治疗损耗率，约有32-61%和14-38%的患者可能接受二线和三线治疗，而接受后线治疗患者的缓解深度及生存获益也随治疗线数的增加而逐渐降低。美国一项回顾性分析表明，未接受移植患者各线治疗的损耗率高达50%左右，接受移植患者损耗率相对较低（21%-37%），但随治疗线数的增加也呈增高趋势（图1）³。因此，一些将ASCT推迟至复发后使用的患者，可能会因为高损耗率而错失移植机会或难以从中实现最大获益。

图1 各线治疗损耗率

CD38单抗四联诱导实现ASCT前缓解深度新突破

对于适合移植的NDMM患者，目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案为主，为达到更好的诱导后疗效，可考虑使用在传统三药联合方案基础上加入CD38单抗的四药联合方案。

硼替佐米联合来那度胺和地塞米松（VRd）方案是NDMM的标准诱导方案。随机、多中心、III期GMMG-HD7研究⁴共纳入660例适合移植NDMM患者，其第一个主要终点为VRd方案和Isa-VRd（VRd+Isatuximab）方案诱导治疗后的微小残留病（MRD）阴性率。研究结果显示，接受Isa-VRd诱导治疗患者MRD阴性率显著提高（50% vs 36%；图2），且两组在≥3级不良事件发生率方面无显著差异。

图2 GMMG-HD7研究患者诱导治疗后MRD阴性率

II期GRIFFIN研究⁵旨在评估达雷妥尤单抗联合VRd（D-VRd）方案在适合移植NDMM患者中的疗效和安全性，结果显示，D-VRd组较VRd组患者巩固治疗后严格意义的完全缓解（sCR）率更高（42.4% vs 32.0%），在诱导治疗结束、巩固治疗结束和最后一次随访（51.0% vs 20.4%）时，D-VRd组患者的MRD阴性率也均较VRd组显著改善（图3），且无新的安全性事件发生。

图3 GRIFFIN研究各治疗阶段缓解结果

在CD38单抗四药联合方案用于高危适合移植NDMM的相关分析中，MASTER研究6,7显示，D-KRd（达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松）四药联合诱导后、ASCT后和MRD指导的D-KRd巩固治疗后总人群MRD阴性率（＜10-5）分别为38%、65%和80%，在亚组分析中，对于伴有0、1、≥2个细胞遗传学高危因素的患者，停止治疗后2年PFS率分别为91%、89%和54%，标危和高危MM患者在该策略下实现了较低的疾病进展风险。GMMG-CONCEPT研究8旨在评估Isa-KRd（Isatuximab+KRd）四药联合诱导方案在高危NDMM中的作用，包括99例被纳入计划中期分析意向治疗人群的适合移植患者（TE-ITT-IA）和26例被纳入意向治疗人群的不适合移植患者，中期分析结果表明，超过2/3（67.7%）的适合移植高危NDMM患者在Isa-KRd诱导和巩固治疗后达到了MRD阴性。

优化的CD38单抗四药联合诱导方案为适合移植NDMM患者带来了深度缓解，也为ASCT的实施创造了良好条件。采集足够数量的外周血干细胞是ASCT成功的关键，正常外周血中造血干细胞浓度很低，进行干细胞动员后，外周血干细胞浓度显著增加9，从而可以实现CD34+细胞的有效采集。回顾性研究10发现，在接受CD38单抗四药联合诱导治疗的MM患者中，稳态动员或化疗动员后的干细胞采集都是可行的，研究纳入的85例患者中至数据截止时已有76例患者成功完成了ASCT，CD38单抗四药联合诱导治疗未影响到整体ASCT的成功率。

总结

诱导治疗序贯ASCT是适合移植NDMM患者的标准治疗方案，新药时代，ASCT在MM治疗中仍具有重要地位。ASCT前达到CR甚至MRD阴性的患者整体预后可能更佳，在标准三药联合诱导方案基础上加入CD38单抗可加深患者缓解深度，提高PFS获益，且经有效动员后不会对ASCT的实施产生负面影响。

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT-CN-2315858