糖皮质激素相关「骨质疏松」：如何管理？如何用药？最新中国共识给出建议

引言：糖皮质激素性骨质疏松症的防治，这些要点务必清楚。

骨质疏松症（OP）是以骨强度减弱和骨折风险增高为特征的骨骼系统疾病，分为原发性骨松和继发性骨松。其中，因长期使用糖皮质激素相关的糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）是最常见的继发性原因，严重影响患者生活质量。做好GIOP的防治，应从以下几个方面入手。

GIOP的最佳防治时期，别错过！

由于激素具有强大的抗炎作用，在类风湿关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘或某些肿瘤疾病中均广泛应用，故临床医生在使用激素的同时，需注意GIOP的防治。GIOP的管理应以早期、规范防治、定期评估、病情可控的前提下尽可能减少激素使用剂量和疗程为原则。

➤无论激素剂量高低及给药途径如何，建议对所有需要长疗程（≥3个月）激素治疗的患者行GIOP的预防和治疗。

➤而对激素治疗前已有骨量减少、骨质疏松或脆性骨折病史者，应遵循中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的《原发性骨质疏松症诊疗指南》（2017版）的治疗原则进行规范治疗。

➤值得注意的是，对老年风湿免疫病患者，发病前可能已经存在骨量异常，若使用激素骨质丢失进一步加快，骨折或再发骨折的风险显著增加，此时需更加关注骨质疏松性骨折的防治。

图1 糖皮质激素（激素）性骨质疏松症评估及防治流程图

低骨折风险患者的治疗：调整生活方式、补充钙和VD

在初始治疗中，对存在低度骨折风险的患者，建议调整生活方式，补充钙剂和维生素D。

1.调整生活方式

➤均衡饮食，摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，推荐每日蛋白质摄入量为0.8~1.0 g/kg体重，并每天摄入牛奶300ml或等量的奶制品；

➤体重指数维持在推荐范围内；

➤戒烟，限制酒精摄入；

➤定期进行承重或对抗性训练；

➤适当接受日光照射；

➤防止跌倒。

2.补充钙剂和维生素D

➤建议长期接受激素治疗的患者，联合使用钙剂和维生素D防治GIOP，每日补充元素钙（1000~1200mg）、维生素D（600~800IU），维持25羟维生素D的水平≥20ng/ml。

➤老年人、肾功能不全及1α-羟化酶缺乏者推荐选用活性维生素D，如1，25双羟维生素D3（骨化三醇）和1α-羟基维生素D（阿法骨化醇），前者推荐剂量为0.25~0.5 μg/d，后者推荐剂量为0.5~1.0 μg/d。

➤碳酸钙的主要不良反应是胃肠道反应、便秘等，当出现不良反应时可改换为其他剂型钙剂。

➤长期使用维生素D及其类似物应定期监测血钙和尿钙水平。

「中、高骨折风险」患者的治疗：合理使用抗骨松药物

➤在初始治疗中，对存在中、高度骨折风险的患者，建议除补充钙剂、维生素D及调整生活方式外，首选双膦酸盐类药物治疗；

➤如双膦酸盐类药物治疗不耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬。在上述治疗时，如存在骨质疏松引起的疼痛，可选择降钙素缓解疼痛，不推荐仅使用降钙素防治GIOP。上述药物的使用方法、不良反应及注意事项见表1。

表1 防治GIOP药物的用法用量、不良反应及注意事项

1.双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物是目前治疗GIOP的一线药物，强烈推荐存在高度骨折风险的患者使用。双膦酸盐类药物与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能特异性结合至骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收，具有改善骨密度及降低骨折风险的作用。常用的药物包括：

➤阿仑膦酸钠：70 mg/次，1次/周，或10 mg/次，1次/d，口服；

➤利塞膦酸钠：5 mg/次，1次/d，或35 mg/次，1次/周，口服；

➤伊班膦酸钠：2 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml，静脉滴注 2 h以上，每3个月1次；

➤唑来膦酸：含5 mg唑来膦酸的注射液100 ml，静脉滴注15 min以上，每年1次。

双膦酸盐类药物总体安全性较好，耐受性良好，不良事件较少，服药过程中须监测有无下述情况：（1）胃肠道反应：应严格按照双膦酸盐类药物的说明书服用，并慎用于活动性胃十二指肠溃疡及反流性食管炎者。服用激素者尤其需注意发生胃肠道副作用。（2）一过性发热、骨痛和肌痛等类流行性感冒样症状：多见于静脉滴注含氮双膦酸盐类药物者，症状明显者可用非甾体抗炎药或解热镇痛药对症处理。（3）肾功能：有肾功能异常者应慎用双膦酸盐类药物或酌情减少药量，肌酐清除率<35 ml/min者禁用。（4）颌骨坏死：对有严重牙周病或需行多次牙科手术者不建议新加用双膦酸盐类药物，或至少停用双膦酸盐类药物3个月。（5）非典型股骨骨折：长期使用双膦酸盐类药物者（中位治疗时间7年），非典型股骨骨折风险轻微增加（3.2~50例/10万人年）。

2.特立帕肽

特立帕肽属于甲状旁腺素类似物（PTHa），是目前促进骨形成的代表性药物。间断使用小剂量甲状旁腺素类似物能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。

➤使用方法：通常使用剂量为20μg/d，皮下注射。

➤不良反应：特立帕肽总体耐受性良好，临床常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。

➤注意事项：特立帕肽治疗时间不宜超过24个月，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。

3.地舒单抗

地舒单抗是特异性针对核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）的完全人源化单克隆抗体，能抑制RANKL与其受体结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收，增加骨量，改善皮质骨或松质骨的强度。

地舒单抗耐受性一般良好，主要不良反应是低钙血症，特别是存在维生素D缺乏症及肾脏损害的情况下。对易患低钙血症者，建议每次使用地舒单抗前及第一次使用后2周监测血清钙水平。另外地舒单抗可能引起严重感染，包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等，可能与RANKL在免疫系统中的作用有关。长期应用地舒单抗可能会过度抑制骨吸收，出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。其他不良反应包括皮疹、皮肤瘙痒、肌肉或骨痛等。存在高度骨折风险者，特别是已存在椎体骨折的患者，停用地舒单抗可能会增加多发性椎体骨折的风险。因此，如果考虑停止治疗，应改用其他抗骨吸收药物维持。

➤使用方法：皮下注射60 mg，每6个月1次。

➤不良反应：低钙血症、严重感染、下颌骨坏死、非典型股骨骨折、皮疹、皮肤瘙痒、肌痛或骨痛等。

➤注意事项：每次使用前、使用后2周检测血清钙；停用前需改用其他抗骨吸收药物维持。

4.雷洛昔芬

雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在子宫和乳腺组织呈拮抗雌激素作用，而在骨组织具有拟雌激素作用，能预防骨丢失，主要用于绝经后女性骨质疏松的防治。

一项雷洛昔芬预防激素诱导骨丢失的随机对照研究显示，与安慰组比，雷洛昔芬可使GIOP患者椎体骨折发生率下降4.5%，但未达统计学意义，但在其他抗骨质疏松药物治疗存在禁忌时，亦可考虑使用雷洛昔芬防治女性GIOP。雷洛昔芬总体安全性良好，但国外研究报告有轻度增加静脉栓塞的风险，故有静脉栓塞病史及有出现血栓倾向的患者，如长期卧床和久坐者禁用。肝肾功能减退、子宫出血及过敏者亦禁用。少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。

➤使用方法：口服60 mg，1次/d。

➤不良反应：增加静脉栓塞风险；潮热、下肢痉挛症状。

➤注意事项：存在静脉栓塞病史、血栓形成倾向者、肝肾功能减退者、子宫出血及过敏者禁用。

5.降钙素

是一种钙调节激素，能减少破骨细胞数量，抑制破骨细胞功能，减少骨丢失并增加骨量。其突出特点是明显缓解骨痛，对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效。降钙素有鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素两种，疗程根据病情及患者的情况而定，鲑鱼降钙素连续使用时间一般不超过3个月。降钙素总体安全性良好，少数患者使用后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。建议使用期限不超过3个月。

鲑鱼降钙素：

➤使用方法：鼻喷剂，200 IU，每日1次或隔日1次。针剂，肌肉注射或皮下注射50 IU 每日1次，或100 IU 隔日1次；肌肉注射10 IU 每周2次，或20 IU 每周1次，或依据症状调整剂量。

➤不良反应：面部潮红、恶心、过敏等。

➤注意事项：建议使用不超过3个月。

文献链接：https://rs.yiigle.com/CN112138202306/1461001.htm

参考资料：何菁, 李芬, 黄文辉,等.  糖皮质激素性骨质疏松症的诊疗规范[J].中华内科杂志, 2023, 62(6) : 631-638. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20221025-00787.