ASCO 重磅更新 | 艾伏尼布治疗IDH1突变晚期软骨肉瘤ORR达23.1%，中位DOR超过42个月！

软骨肉瘤（CS）是一种发病率仅次于骨肉瘤的骨原发恶性肿瘤，组织学上分为经典型、去分化型、间叶型、透明细胞型、黏液型等多种亚型，但其中经典型占85%-90%¹。手术是大多数局限期患者最主要的治疗手段，传统放化疗对经典型软骨肉瘤无效，尽管去分化和间叶型CS可以选择化疗方案，但化疗的获益有限。对于不可切除、转移性和难治性CS，迫切需要新的治疗方法。随着对软骨肉瘤基因组特征的不断认识和生物标志物的发现，靶向治疗也随之在软骨肉瘤的药物治疗中获得发展。经典型CS患者中约50%以上存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变²。艾伏尼布是全球首个获批的IDH1抑制剂，2020年JCO杂志发表了艾伏尼布治疗IDH1突变软骨肉瘤研究结果，引起业内轰动。近日，2023年ASCO会议将最新研究成果重磅呈现，进一步夯实了艾伏尼布治疗IDH1突变晚期软骨肉瘤的治疗地位。

ASCO数据解读
艾伏尼布具有持久的疾病控制和良好的耐受性

方法：本试验为一项I期，多中心，开放标签，剂量递增和扩展研究，共纳入13名晚期经典型CS患者（数据截止至2022年9月15日）。患者口服艾伏尼布（100mg，BID至1200mg，QD）治疗，以28天为周期连续口服。主要研究终点是安全性和耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。不良事件（AEs）在每次就诊时进行评估，并根据不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03版）进行报告。每隔一个周期使用实体瘤的反应评估标准（RECIST 1.1版）评估反应。

结果：患者中位治疗时间为11.3个月。4名患者（30.8%）持续治疗了6年以上，相对剂量强度中位数为100%。ORR为23.1%，中位缓解时间（DOR）为42.5个月，1名颅底病变的患者获得了CR（艾伏尼布1200mg，QD）；2名患者获得了PR（1名500mg和1名1200mg艾伏尼布，QD）；7名患者获得了SD（5名接受了≥500mg艾伏尼布，QD），2名患者获得了PD（均接受了≥500mg艾伏尼布，QD）。中位PFS为7.4个月（95%CI：2.0-61.3）。最常见的AE（>4名患者；大多数为1/2级）是腹泻（n = 5）和恶心（n = 5）。6名患者出现了≥3级的AEs。没有因AEs而停药、减量或死亡的情况。

图1 经典型CS患者基线特征

图2 经典型CS患者的治疗持续时间

图3 经典型CS患者靶病灶大小较基线变化的最佳百分比

图4 经典型CS患者的PFS

图5 一例达到PR的经典型CS患者的放射学变化

图6 经典型CS患者的最常见副作用（所有级别）

结论：对于IDH1突变的晚期传统CS患者，艾伏尼布表现出良好的耐受性和持久的疾病控制，包括长期缓解，部分患者可延长数年。未来的研究有助于更好地了解艾伏尼布对晚期传统CS患者的疗效。

大咖深度评析
艾伏尼布独特机制实现长期缓解并获指南力荐

复旦大学附属中山医院周宇红教授：IDH1/2 突变在CS患者中占比近65%，且IDH突变与不良预后显著相关²。而临床上一致认为CS对化疗和放疗不敏感，目前尚无批准的系统疗法，CS治疗存在极大未被满足的临床需求。2020年艾伏尼布治疗IDH1突变CS的首次结果公布即引发热烈讨论和广泛关注。NCCN骨肿瘤指南中，对于经典型(1-3级)和去分化型的CS，在怀疑IDH1突变情况下，推荐使用艾伏尼布³。本次ASCO会议公布的最新数据相比首次结果，其ORR达到23.1%，且相比首次结果中无CR和PR患者，本次更新数据中可以看到更多的患者达到PR甚至有1例患者达到CR，这是难能可贵且令人惊喜的。

东部战区总医院吴苏稼教授：除手术外，CS患者的可用治疗手段不多。艾伏尼布是一种强效、高选择性、口服、首创IDH1抑制剂。不同于TKIs药物，IDH1抑制剂治疗后会诱导CS细胞分化，并将其停滞在G1期，阻止肿瘤细胞增殖和迁移，从而控制疾病进展。因此，呼吁临床医生多多鼓励CS患者进行IDH1基因检测，一旦发现IDH1突变，可结合患者自身情况适时给予艾伏尼布治疗，并做好用药后的临床观察和评价，完整收集患者临床数据。值得一提的是，目前我院病理科已开展IDH1和IDH2的单基因检测，价格优惠，结果较为准确，可为检测不可及的患者提供检测。最后，尽管CS的发病率较低，但我国人口基数较大，建议针对CS基因检测及靶向药物治疗的多中心研究能增添更多循证医学证据和更为客观的真实世界研究，期待更多IDH1突变CS患者从艾伏尼布中获益。

实战经验分享
真实世界用药体会坚定IDH1突变晚期CS患者信心

吉林大学中日联谊医院李军教授介绍道，一例经手术、免疫治疗联合靶向治疗后进展的IDH1突变转移性CS患者，在艾伏尼布联合安罗替尼治疗不足1月后，CT显示病变缩小，疗效达到PR且至今病情稳定，PFS已达6个月。证实了艾伏尼布对晚期CS患者的治疗价值。

本次研究的中位DOR超过42个月，具有持久疾病控制的疗效，且患者耐受性良好。总体来看，艾伏尼布为IDH1突变CS患者的治疗带来了突破性进展。