ASCO环球前献丨应用酪氨酸激酶抑制剂制备的CD5 CAR-T细胞可增强对复发/难治性T-ALL患者的抗肿瘤活性

治疗T-ALL的有效CAR-T细胞需要最大限度地减少CAR驱动的正常T细胞“互相残杀”。CD5是一种存在于约85%的T-ALL中的T细胞表面蛋白，美国研究者开发了第二代CD5 CAR（该CAR不需要额外的工程就可以最小化T细胞间“互相残杀”作用），并评估了应用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊布替尼和达沙替尼阻断强直性信号传导是否能改善R/R T-ALL患者的CD5 CAR-T细胞的抗白血病活性（NCT03081910）。该研究入选了2023年ASCO年会的口头报告，最新结果于美国当地时间6月2日下午由研究者LaQuisa C Hill教授进行汇报，医脉通现场报道如下。

纳入年龄≤75岁、CD5表达≥50%、适合alloHSCT且存在潜在供者的T-ALL患者。

最初的患者队列（CH1, n=8）接受自体PBMCs制备的CD5 CAR-T细胞治疗（不应用TKI）：1例接受了DL1剂量（1×107 CAR-T细胞/m2）治疗，5例接受了DL2剂量（5×107 CAR-T细胞/m2）治疗，2例接受了DL3剂量（1×108 CAR-T细胞/m2）治疗。随后的患者队列（CH2, n=7）接受自体（A组；n=4）或HSC供者来源（B组；n=3）PBMCs制备的CD5 CAR-T细胞治疗（应用TKI）。A组4例患者中，DL2 1例，DL3 3例；B组3例患者均为DL1。

CH1、CH2组患者的基线特征

研究共治疗14例患者（成人8例，儿童6例），1例儿童患者在两个队列中均接受了治疗。主要研究终点是安全性和可行性，次要研究终点是疗效、CAR-T细胞扩增和持久性。

CAR-T细胞产生的早期毒性很小，大多数≥3级AE与血细胞减少、发热性中性粒细胞减少和一过性实验室检查值异常相关。CRS发生于CH1组2例和CH2组4例（A组1例，B组3例）患者，均≤2级。CH1组1例患者发生ICANS。2例CH2组患者（A组和B组各1例）分别在输注后第5周和第7周出现EBV血症和移植后免疫缺陷淋巴组织增殖性疾病（PLPD）。2例患者均接受了强化多药化疗，1例患者还接受了病毒载量显著降低的EBV特异性T细胞（EBVSTs）治疗。不幸的是，两例患者均死于PTLD治疗的并发症（与EBVSTs无关），没有残留T-ALL的证据。无其他严重感染发生。

CH1组安全性特征

两组的CAR-T细胞的总体扩增情况相当，但研究者观察到CH2组患者的CD5 CAR-T细胞持续存在的时间更长。

CH1和CH2组CAR-T细胞扩增情况和持久性

在CH1组中，1例患者实现了形态学CR。在CH2组的7例患者中，研究者观察到4例MRD阴性CR（A组2例，B组2例）。

CH1组患者的疗效

CH2组患者的疗效

研究结论

这些结果表明，CD5 CAR-T细胞可以诱导R/R T-ALL患者的临床反应，可能成为alloHSCT的潜在桥接方案。使用TKI制备CD5 CAR-T细胞提高了它们的效力和抗肿瘤活性，但也可能抑制了CD5+病毒特异性T细胞，因此导致了2例EBV相关LPD。研究者随后修改了临床方案，对EBV血清阳性患者进行预防性利妥昔单抗治疗，并在CAR-T细胞输注前确定部分匹配的EBVST系，作为一种预防未来受试者中更多LPD病例出现的策略。