EULAR 2023 | 从安全性到疗效，系统性红斑狼疮最新治疗进展

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6月3日，2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会在意大利米兰即将圆满落幕。系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，其诊断和治疗均很复杂。随着医生和患者对SLE的认知与重视的提高，以及科学诊疗方案的不断出现与优化，SLE已由既往的急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。本届EULAR年会上，SLE领域多项新药研究成果相继公布，为SLE的治疗带来新信息和新希望。本文筛选部分研究简介如下。

重点一览：

超过11年数据验证，贝利尤单抗长期安全性稳定；

对比安慰剂，anifrolumab或可带来更多、更长和更持续的LLDAS；

乌帕替尼+BTK抑制剂：新型组合药物展现治疗潜力。

超过11年数据验证，贝利尤单抗长期安全性稳定

贝利尤单抗已在超过75个国家被批准用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。临床试验和长期扩展（LTE）研究表明，贝利尤单抗在接受标准治疗的SLE患者中具有一致的安全性。LTE研究的汇总分析可以提供一个更可靠的数据集来评估贝利尤单抗的长期安全性。EULAR年会期间，一项研究纳入三个多中心LTE研究的数据，评估贝利尤单抗治疗成人SLE患者的长期安全性。

研究方法

这项事后分析汇集了三个贝利尤单抗的LTE研究数据，包括LBSL02 LTE、BLISS-76 LTE和BLISS-52+BLISS-76 LTE。如果患者在第72周（LBSL02和BLISS-76试验）或第48周（BLISS-52试验）完成治疗，则可被纳入LTE研究。LBSL02 LTE中还要求在第72周或第68周相比于首次使用贝利尤单抗时的医生整体评估有所改善。每项LTE开始时，所有入组患者接受开放标签贝利尤单抗10 mg/kg静脉注射（每4周一次）联用标准治疗。在每次输注时评估不良事件（AE），并在基线后的任何时间（此前试验中或LTE中首次使用贝利尤单抗时）和每年进行总结（基于观察到的数据）。

研究结果

三项LTE研究共纳入1304名患者，1299名（99.6%）患者接受了≥1剂量贝利尤单抗。总体而言，604名（46.5%）患者完成了各自的研究。停药的主要原因是“患者自行停药”（18.3%）和“不良反应”（10.6%）。在汇总安全性人群中，基线时分别有1054名（81.1%）和618名（47.6%）患者接受了糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。

在超过11年的研究期间，1267名（97.5%）患者发生≥1次不良事件，发生率呈逐年下降（表1），525名（40.4%）患者发生≥1次严重不良事件，139名（10.7%）患者发生≥1次因不良事件停用贝利尤单抗的情况。

经分类发现，感染和寄生虫感染是最常见的不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件。最常见的特别关注不良事件是输液后全身反应，发生率为每100名患者每年9.7例。研究中，共有21名（1.6%）患者死亡，其中3例（0.2%）被认为可能与研究药物有关（心源性休克、肺假单胞菌感染和巨细胞病毒性肺炎）。

表1 各类不良事件随时间的发生率

研究结论

在接受贝利尤单抗联合标准治疗超过11年的大量SLE患者中，各类不良事件发生率普遍下降或保持稳定。未见新的安全性问题。该分析采用未退出先前试验的自选择人群数据，并且是开放标签性质，因此存在一定局限性。

对比安慰剂，anifrolumab或可带来更多、更长和更持续的LLDAS

保持狼疮低疾病活动度（LLDAS）有助于预防复发、减少损害累积和降低死亡率，是SLE患者的重要治疗目标。Anifrolumab是一款“first-in-class”Ⅰ型干扰素受体拮抗剂，已在2021年8月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中至重度SLE。最近对2项3期试验（TULIP-1和TULIP-2）的汇总分析发现，在中至重度SLE患者中，与安慰剂相比，anifrolumab可更早、更大比例地达到LLDAS，且持续时间更长。EULAR年会上发表的一项研究通过为期1年的TULIP-1/TULIP-2和为期3年的长期扩展（LTE）研究，评估了anifrolumab相较于安慰剂对实现LLDAS的长期影响。

研究方法

TULIP-1和TULIP-2（NCT02446912，NCT02446899）是随机、安慰剂对照、为期52周的试验，纳入中重度SLE患者，在标准治疗的基础上给予anifrolumab（IV，Q4W，48周）。在TULIP试验的双盲治疗期结束后，患者可以重新同意参加为期3年的随机、双盲、安慰剂对照的LTE研究（NCT02794285），接受相同的治疗方案（anifrolumab 300 mg或安慰剂）。本项分析纳入从TULIP基线到LTE结束（第208周）的数据。

达到LLDAS的定义为：SLEDAI-2K≤4且主要器官无疾病活动性表现、无新发疾病活动表现、医师整体评估（0-3）≤1、泼尼松≤7.5 mg/天（或等效的其他药物）、使用标准免疫抑制剂剂量、未使用限制性药物（仅在TULIP1/TULIP2研究期间有这一条件），并且未停用anifrolumab。采用Cochran-Mantel-Haenszel方法比较LLDAS的百分比和累计时间，采用logistic回归对比应答率。所有的p值均为标称。

研究结果

在为期4年的TULIP+LTE研究期间，共369名患者数据可用（anifrolumab 300 mg，n=257；安慰剂，n=112）。

在TULIP的末次随访（第52周）时，39.3%的anifrolumab组和27.9%的安慰剂组处于LLDAS，组间存在显著差异（比值比[OR]1.6，95%CI：1.0-2.7，P=0.049）。在LTE的首次随访时（第64周），33.5%的anifrolumab组和22.8%的安慰剂组处于LLDAS，组间同样存在显著差异（OR1.7，95%CI：1.0-2.9，P=0.038）。LLDAS应答情况在前3年（直到第156周）相对稳定，在第4年略有下降。这种下降可能与随着时间的推移有患者停用anifrolumab有关。然而，在截至第208周的所有时间点，anifrolumab组的LLDAS应答率均优于安慰剂组（图1）。

图1 LLDAS应答率和停药比例随时间的变化

在TULIP+LTE研究的4年间，与安慰剂相比，anifrolumab组患者处于LLDAS的累计时长（P=0.001）和时间百分比（P=0.006）均显著增加。在≥20%的时间处于LLDAS的患者比例方面，anifrolumab组也显著高于安慰剂组（OR2.2，95%CI：1.4-3.5，P=0.001）；在≥50%的时间处于LLDAS的患者比例方面，anifrolumab组在数值上高于安慰剂但未达到统计学意义（OR1.4，95%CI：0.8-2.4，P=0.217）。

与安慰剂相比，anifrolumab组有更大比例的患者在连续多次的随访中保持LLDAS：

连续≥3次随访中保持LLDAS：49.4% vs. 35.1%；OR1.8，95%CI：1.1-2.8，P=0.018；

连续≥5次随访中保持LLDAS：32.6% vs. 20.1%；OR1.8，95%CI:1.0-3.1，P=0.033；

连续≥7次随访中保持LLDAS：22.2% vs. 11.6%；OR2.1，95%CI：1.1-4.1，P=0.028。

研究结论

在为期4年的TULIP+LTE期间，与安慰剂相比，anfrolumab 300 mg治疗与更大比例、更长时间和更持续的LLDAS状态相关。

乌帕替尼+BTK抑制剂：新型组合药物展现治疗潜力

乌帕替尼是新型的选择性JAK1抑制剂，elsubrutinib是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。而ABBV-599是elsubrutinib和乌帕替尼的新型组合药物，靶向与SLE相关的非重叠信号通路。EULAR年会期间，一项2期、随机、安慰剂对照、平行、多中心研究（NCT03978520），评估了ABBV-599和乌帕替尼治疗中至重度活动性SLE成人患者的疗效和安全性。

研究方法

研究按1:1:1:1:1将患者随机分为五组，给予每日一次高剂量ABBV-599（elsubrutinib 60 mg+乌帕替尼30 mg）、低剂量ABBV-599（elsubrutinib 60 mg+乌帕替尼15mg）、elsubrutinib 60 mg，乌帕替尼30 mg或安慰剂。主要终点是在24周时达到SLE应答指数4（SRI-4）且糖皮质激素≤10mg/d的患者比例；48周的其他疗效和安全性终点也有报道。预先设定的显著性水平双侧α为0.1。

研究结果

研究共入组341名患者。在中期分析中，当50%的患者完成24周的试验时，低剂量ABBV-599组和elsubrutinib 60 mg组因疗效不佳而停止试验（无安全性问题）。其余三组共205例患者（高剂量ABBV599组，n=68；乌帕替尼30mg组，n=62；安慰剂组n=75），组间基线特征相似。

高剂量ABBV-599组达到了主要终点，24周时达到SLE应答指数4（SRI-4）且糖皮质激素≤10 mg/d的患者比例显著高于安慰剂；乌帕替尼30 mg组的这一数据也高于安慰剂组，但不具有统计学意义。在48周时，两治疗组达到了多项关键次要终点（表2）。

表2 48周时的关键次要终点结果

+p<0.1;*p<0.05;**p<0.01；***P<0.001（对比安慰剂）

高剂量ABBV-599组和乌帕替尼30 mg组患者完成48周试验时，总复发和首次复发时间均显著优于安慰剂组（图2）。此外，经高剂量ABBV-599和乌帕替尼30 mg治疗，两组患者的抗ds-DNA抗体均显著降低。

图2 各组患者首次复发事件随时间的变化

各组与研究药物相关的治疗相关不良事件的发生率：高剂量ABBV-599为42.6%；乌帕替尼30 mg为32.3%；安慰剂组为33.3%。研究期间，未见恶性肿瘤或静脉血栓栓塞事件；非致死性心血管事件3例，包括1例心肌梗死（安慰剂组）和2例脑动脉瘤破裂（高剂量ABBV-599组和乌帕替尼30 mg组）；这些事件均被调查人员评估为与研究药物无关。未观察到新的安全性问题。

研究结论

高剂量ABBV-599（elsubrutinib 60 mg +乌帕替尼30 mg）和乌帕替尼30 mg在48周的研究周期内，显著改善了SLE患者的疾病活动度和复发，且具有可接受的安全性。

参考来源：

1.A. Mian, et al. Presented at EULAR 2023; Abstract AB0519.

2.E. F. Morand, et al. Presented at EULAR 2023; Abstract OP0051.

3.J. T. Merrill, et al. Presented at EULAR 2023; Abstract OP0139.