EULAR 2023 | 新鲜出炉！类风湿关节炎新药进展

5月31日~6月3日，2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在意大利米兰如期召开，来自世界各地的顶尖风湿病专家共同探讨和分享最新的临床和科研成果。类风湿关节炎（RA）是常见的风湿免疫疾病之一，会议期间有关RA的内容精彩纷呈。本文将选取并介绍RA新药方面的最新数据：

国产新药TLL-018 20 mg和30 mg（每日两次）剂量组治疗RA，12周的ACR50应答率超过65%，且显著优于托法替布组。

5年长期研究显示，乌帕替尼治疗下治疗中不良事件发生率与阿达木单抗相似，长期安全性良好。

Filgotinib在对甲氨蝶呤或生物制剂DMARDs应答不佳的RA患者中显示有效，且疗效持续至156周。

TLL-018和托法替布在活动性类风湿关节炎患者中的头对头对比：Ⅱa期研究的中期结果

目前仍有约20%的RA患者经≥2种靶向合成DMARDs治疗失败，被认为是“难治性（D2T）”。TLL-018是一种高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂。EULAR年会期间，一项由北京协和医院曾小峰教授牵头、全国15家临床试验中心联合开展的Ⅱ期研究结果公布，比较了TLL-018与托法替布治疗RA的疗效。

研究方法

101例对甲氨蝶呤应答不佳或不耐受的中重度活动性RA患者被随机（1:1:1:1）分为4个治疗组，分别接受每日两次口服TLL-018 10 mg、20 mg、30 mg或托法替布5 mg。治疗12周后，达到ACR50应答的患者继续治疗，未达到ACR50应答的患者治疗调整如下：将托法替布和TLL-018 10 mg改为TLL-018 20 mg；TLL-018 20 mg和30 mg改为或继续服用TLL-018 30 mg。

主要终点是第12周达到ACR50的患者比例。次要终点包括所有计划时间点的基于C反应蛋白28个关节疾病活动度（DAS28-CRP）<2.6、ACR20、ACR70、ACR50（不包括第12周）以及12周时临床疾病活动指数（CDAI）的患者比例。通过不良事件（AE）和实验室结果评估安全性。

研究结果

研究中，约50%的患者有bDMARD治疗史，约30%的患者有JAK抑制剂治疗史。各治疗组的人口统计学和基线疾病特征相似。

第12周，TLL-018组（10 mg、20 mg和30 mg）的ACR50应答率分别为48.0%（95% 置信区间[CI] 28.42~67.58）、65.4%（95% CI 47.10~83.67）、72.0%（95%CI 54.40~89.60），均高于托法替布组的41.7%（95%CI 21.94~61.39）。其中，TLL-018 20 mg和30mg组的ACR50应答率显著优于托法替布组（p<0.05）。

第12周，TLL-018 10 mg、20 mg、30 mg和托法替布组的临床缓解率（DAS28-CRP<2.6）分别为39.1%、34.8%、54.5%和17.4%；TLL-018 20 mg和30 mg在有bDMARD治疗史的患者中显示出较高疗效，ACR50应答率超过66%。此外，TLL-018 20 mg显著改善经托法替布治疗时未达到ACR50患者的治疗应答。

接受TLL-018或托法替布治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件是高脂血和呼吸道感染。托法替布治疗组出现恶性肿瘤1例。研究中未观察到死亡、静脉血栓栓塞或主要心血管不良事件（数据截止时间为12月19日）。

研究结论

依据上述数据，TLL-018 20 mg和30 mg治疗RA的疗效优于托法替布。这提示，在抑制JAK1的同时抑制TYK2或可增强疗效。TLL-018耐受性良好，大多数AE为1级或2级，与预期一致。研究中未发现意外的安全问题。每日两次TLL-018 20 mg和/或30 mg这一疗法值得在“难治性”RA患者中进一步研究。

乌帕替尼或阿达木单抗在RA患者中的长期安全性和有效性：SELECT-COMPARE的5年数据

乌帕替尼（UPA）是一种口服Janus激酶抑制剂。三期SELECT-COMPARE研究显示，UPA 15mg每日一次（QD）与阿达木单抗（ADA）40mg每隔一周（EOW）治疗类风湿关节炎相比，在12周时表现出更好的临床应答，且长期扩展（LTE）研究提示治疗应答持续了3年，并且安全性可接受。EULAR年会上，SELECT-COMPARE LTE的结果公布，评估了UPA与ADA在5年内的安全性和有效性。

研究方法

接受甲氨蝶呤治疗的RA患者按2:2:1随机分为UPA 15 mg QD、安慰剂（PBO）或ADA 40 mg EOW。如果应答不足（14周、18周或22周时压痛或肿胀关节数改善<20%）或26周时未能达到临床疾病活动指数（CDAI）低疾病活动度（LDA），则加强治疗（从PBO换用UPA； 从UPA换用ADA；或从ADA换用UPA）。在第26周，使用PBO的患者全部换用UPA。完成48周双盲期的患者在长期扩展研究中接受开放标签UPA或ADA治疗长达10年。

在所有接受UPA或ADA治疗的患者中，计算5年中治疗中不良事件（TEAE）和特别关注不良事件的发生率（100 PY，表示为每年100名患者中的发生数量）。

疗效评估包括原始随机分组在5年时的CDAI LDA（≤10）、缓解（≤2.8），以及基于C反应蛋白28个关节疾病活动度（DAS28[CRP]）≤3.2和<2.6的患者比例。在192周（最近可用时间点；仅在第96/192/520周收集数据）评估放射学进展（改良sharp评分[mTSS]较基线变化）和无放射学进展（mTSS较基线变化[△mTSS]≤0）的患者比例。未进行正式的统计比较。

研究结果

5年期间，1417名患者使用UPA，579名患者使用ADA。UPA治疗下患者总体耐受良好，与ADA治疗下的TEAE、严重TEAE、TEAE导致停药以及新冠相关TEAE的发生率相似（图1）。

图1 研究期间5年内TEAE的发生情况

与ADA相比，经UPA治疗的患者的带状疱疹、肌酸磷酸激酶升高、淋巴细胞减少和肝脏疾病（主要是转氨酶升高）的发生率较高。除此之外，两治疗组的大多数特别关注不良事件的发生率相似。

初始随机分组分配到UPA（n=651）和ADA（n=327）的患者中，与ADA治疗组相比，UPA治疗组达到了CDAI LDA、缓解、DAS28≤3.2和DAS28<2.6的患者比例更高。在192周内，UPA和ADA治疗下患者的无放射学进展率相似，△mTSS也相似。但从初始随机分组至192周一直接受UPA治疗的患者的△mTSS数值变化相对较小（表1）。

表1 两治疗组的疗效对比

研究结论

UPA 5年的安全性与3年和综合3期安全性分析的结果一致。UPA在5年的临床疗效上优于ADA，在192周内，UPA与ADA治疗下患者的放射学进展同样较低。

Filgotinib对类风湿关节炎的疗效：一项长期扩展研究的156周结果

Filgotinib（FIL）是一种口服JAK1选择性抑制剂，目前已获欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗成人RA患者。会上，一项研究评价了FIL在RA中的长期疗效。

研究方法

这项中期分析为期156周，纳入FINCH 1（NCT02889796）和2（NCT02873936），以及在FINCH 4（NCT03025308）中接受≥1剂FIL的RA患者，患者对甲氨蝶呤应答不佳[MTX-IR]或对生物制剂改善病情抗风湿药应答不佳（bDMARDs-IR），评估了FIL 200 mg（FIL 200）和100 mg（FIL 100）治疗此类RA患者的疗效（无应答归因）。

研究结果

采用Boolean1.0缓解标准时，156周时FIL 200和FIL 100治疗的缓解率：MTX-IR分别20.5%和15.8%，bDMARD-IR分别为18.2%和8.9%。

采用Boolean2.0缓解标准时，156周时FIL 200和FIL 100治疗的缓解率略有提高：MTX-IR分别+4.2%和+4.9%，bDMARD-IR分别为+1.5%和+2.4%。

MTX-IR（图1）和bDMARD-IR患者在156周期间，无论接受的是FIL 200还是FIL 100治疗，都能维持长期Boolean缓解。

图2 MTX-IR患者经FIL治疗156周的缓解情况

除了采用Boolean缓解标准之外，研究评估指标还包括基于28个关节疾病活动度评分（DAS28）＜2.6、临床疾病活动指数（CDAI）≤2.8、简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3以及健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）和疼痛的平均变化，详细结果见表1。在低疾病活动度（LDA）和ACR应答标准方面的疗效也有类似趋势。

表2 MTX-IR和bDMARD-IR患者经FIL治疗156周的疗效

研究结论

研究显示，FIL 200和FIL 100在MTX-IR或bDMARD-IR患者中显示有效，且疗效持续至156周。

参考来源：

1. X. Zeng, et al. Presented at EULAR 2023; Abstract LB0001.

2. R. M. Fleischmann, et al . Presented at EULAR 2023; Abstract POS0849.

3. M. H. Buch, et al. Presented at EULAR 2023; Abstract POS0853.