ASCO 2023 | 麦海强教授：3年OS率达64.5%，特瑞普利单抗联合GP书写R/M NPC长生存新篇章

      鼻咽癌（NPC）是我国尤其是南方地区常见的恶性肿瘤之一[1]，病例约占全球一半[2]。虽然以放化疗为主的综合治疗显著改善了鼻咽癌患者的生存获益，但仍有部分患者疾病复发或转移（R/M）。作为R/M NPC一线免疫治疗的开拓者之一，JUPITER-02研究凭借中位无进展生存期（mPFS）数据惊艳全球。而在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，JUPITER-02研究更新了总生存期（OS）数据，再次夯实了特瑞普利单抗联合化疗在R/M NPC中的治疗地位。值此，医脉通特邀该研究主要研究者——中山大学肿瘤防治中心麦海强教授解读该项临床研究，并分享未来鼻咽癌诊疗未来发展趋势及前沿进展。

专家简介

麦海强 教授

• 中山大学肿瘤防治中心 

• 主任医师、博士生导师、鼻咽科主任 

• 中山大学肿瘤防治中心院长助理 

• 国家杰出青年基金获得者•  

• 美国MD Anderson 癌症中心质子治疗中心学术委员会委员 

• 中国抗癌协会青年理事会常务理事 

• 中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员 

• 中国临床肿瘤协会（CSCO）鼻咽癌专家委员会常委 

• 中华医学会放射肿瘤治疗分会鼻咽癌学组委员 

• 中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委 

• 广东省医学会肿瘤学分会鼻咽癌学组副组长 

• 广东省临床医学学会华南名医专家委员会委员 

• Cancer Communication、国际肿瘤学杂志和实用癌症杂志编委

打破疗效瓶颈，免疫联合化疗书写R/M NPC治疗新篇章

麦海强教授：随着影像分辨率的提升、放疗技术的迭代以及综合诊疗理念的普及，NPC诊疗自上世纪八十年代起逐渐迈向精准化、高效化的道路，患者的5年生存率亦逐渐提高，达到约85%。然而，以放化疗为主的综合治疗的疗效已达到平台期。据统计，5%-10%的初诊患者以及15%-30%的经治NPC患者会出现远处转移[3]，且一旦出现转移，预后往往较差。

含铂双药化疗是R/M NPC既往常用治疗手段，但其疗效并不理想。对于一线接受吉西他滨+顺铂（GP）治疗的R/M NPC患者，其mPFS为7.0个月[4]，mOS为22.1个月[5]。因此，临床迫切需要新的一线治疗策略来进一步改善R/M NPC患者的预后。目前，大型Ⅲ期临床研究已表明，以特瑞普利单抗为代表的PD-1抑制剂联合化疗是R/M NPC一线治疗的标准治疗方案，而此次JUPITER-02研究公布的OS结果再次证实了特瑞普利单抗联合GP在R/M NPC患者中的治疗地位。

OS数据重磅发表，特瑞普利单抗联合GP为R/M NPC长生存带来曙光

麦海强教授：经过36.0个月的中位随访[6]，特瑞普利单抗联合GP方案组（以下简称“治疗组”，n=146）的OS较对照组（GP方案，n=143）显著提高（未达到 vs 33.7个月，P=0.0083），死亡风险下降了37%（HR=0.63）。此外，治疗组的2年及3年OS率亦得到显著改善，分别达到78.0%和64.5%，而对照组分比为65.1%和49.2%，提示特瑞普利单抗联合GP将为更多R/M NPC患者带来生存获益。进一步分析亚组数据，研究者在几乎所有亚组中均观察到治疗组的OS改善。其中PD-L1表达亚组分析显示，无论患者PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗联合GP均可提高患者的OS获益。

图1. ITT人群最终OS分析

图2. 关键亚组OS分析

在临床研究过程中，部分患者经2年特瑞普利单抗维持治疗后肿瘤达到完全缓解（CR），实现长期生存，乃至治愈。因此，特瑞普利单抗联合GP一线治疗R/M NPC适应证的获批，为临床医师提供了更好的治疗选择，并为患者长期获益带来了新的曙光。

独特结构及药理学特性为特瑞普利单抗的疗效与安全性“保驾护航”

麦海强教授：特瑞普利单抗在JUPITER-02研究中表现出的良好疗效及可控安全性，源自其药理学特性以及独特的结构设计。从药理学角度剖析，人体内的PD-1具有丰富的糖基化结合位点（如N49等），PD-1的糖基化可能影响抗体与PD-1的结合，进而影响疗效。而特瑞普利单抗与PD-1的结合不在糖基化位点，因此其结合力不受PD-1糖基修饰的影响，使得结合更加紧密。此外，特瑞普利单抗具有独特的强内吞作用，可有效降低PD-1在细胞膜上的表达量，从而进一步解除PD-1表达带来的免疫抑制。

在结构方面，研究者也进行了精心设计，以保障特瑞普利单抗充分发挥疗效的同时具有可控、可管理的安全性。作为一种IgG4亚型抗体，特瑞普利单抗铰链区228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸（S228P）点突变，确保IgG4抗体稳定性。加之，特瑞普利单抗具有全新的CDR序列及独特FG环结合位点，其与PD-1受体结合后，可引起FG环构象变化，有利于增强亲和力和诱导内吞作用，达到特异性结合，并减少脱靶效应的发生，实现“高效、低毒”的治疗目标。

探索永无止境，深度挖掘免疫治疗潜力

麦海强教授：免疫治疗的问世改写了R/M NPC的治疗格局，但临床诊疗中仍有诸多问题亟待进一步解答、验证。免疫联合化疗虽已成为R/M NPC一线治疗的标准方案，但仍有部分患者获益不佳或治疗后进展。如何优化一线免疫联合治疗策略，制定行之有效的二线治疗方案，将是未来NPC领域重要的探索方向。其次，探寻疗效预测生物标志物是该领域发展的又一方向，其将有助于识别治疗优势人群，减少毒副反应的发生，降低患者医疗支出成本。

此外，免疫治疗已在晚期NPC中取得令人惊艳的疗效，其治疗窗口能否进一步前移，打破局晚期NPC治疗瓶颈，值得研究者开展相关研究以进行验证。例如，在ASCO年会中，一项由马骏教授牵头的免疫联合诱导化疗和同期放化疗治疗局晚期NPC的Ⅲ期临床研究，为未来免疫治疗在局晚期NPC中的探索提供了设计思路[7]。