ASCO中外连线 | 叶定伟教授、Ken Herrmann教授分享前列腺癌放射性配体治疗最新进展与临床应用经验

一年一度的肿瘤界学术盛会2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月2日~6月6日正在美国芝加哥火热召开中。ASCO年会汇集了肿瘤研究领域当下前沿、重磅临床试验结果的首次发布。值此之际，医脉通特邀前列腺癌领域国内外顶级专家复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授和埃森大学核医学诊所Ken Herrmann教授，解读前列腺癌治疗现状并分享核素治疗领域的最新进展。

专家简介

叶定伟 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

• 上海市泌尿肿瘤研究所所长
• 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
• 中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
• 中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
• 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
• 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
• 中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
• NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
• NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
• 晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
• 上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
• 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
• 亚太前列腺学会（APPS）候任主席
• 亚太冷冻外科学会副会长等

Ken Herrmann 教授

• 医学博士、德国埃森大学医院核医学科

• 现任埃森大学核医学诊所主任

• 核医学专家

• DGN和欧洲核医学协会（EANM）年会组织者

• 发表诸多关于PSMA PET成像和诊断的指南

• 委员会负责人：EANM肿瘤学与治疗学委员会；DKG Sektion B Arbeitsgemeinschaft Bildgebung in der Onkologie；DGN Interdisziplinäre Arbeitsgemeinschaft für hybride Bildgebung

• 委员会成员：欧洲核医学协会咨询委员会；欧洲核医学协会肿瘤学与治疗学委员会

局晚期/晚期占比超50%，中国初诊前列腺癌面临更大治疗挑战

叶定伟教授：从全球范围看，2023美国癌症协会公布的数据显示，前列腺癌（29%）、肺癌（12%）和结直肠癌（8%）约占男性所有新诊断癌症病例的一半，其中，前列腺癌居首位。男性患者中，前列腺癌（11%）预计死亡患者占比仅次于肺癌（21%）。2014年~2019年全球前列腺癌发病呈现每年3%的增长趋势[1]。

近年来，我国前列腺癌疾病负担持续增加，发病和死亡均呈明显上升趋势。CLOBOCAN 2020数据显示，中国前列腺癌年龄标化发病率（10.2/10万）与北美地区（73.0/10万）、欧洲（63.4/10万）及日本（51.8/10万）有较大差距，这种差异可能与前列腺特异性抗原（PSA）筛查的开展程度、种族遗传差异、生活方式等密切相关[2,3]。此外，中国前列腺癌患者存在初诊分期偏晚（局部晚期＋转移性患者占比达50%以上）、PSA基线水平高等特点。中国前列腺癌患者的生存率较低，2021~2014年中国前列腺癌（年龄标化）5年总生存率为69.2%，美国患者（年龄标化）5年总生存率为97.4%[2,3]。结合中国人口基数大等特点，目前中国前列腺癌尤其是初诊伴远处转移患者预后较差，存在较大的治疗需求，中国前列腺癌患者的治疗需结合国人的现状制定个体化诊疗策略。

细化分层管理，放射性配体联合疗法有潜力上升CSCO指南推荐等级

叶定伟教授：精准治疗新时代已来临，临床医生需要对晚期前列腺癌患者进行更加精准和个体化的治疗和管理。对于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，目前临床上根据肿瘤负荷进行分层治疗，主要分为高瘤负荷和低瘤负荷mHSPC。雄激素剥夺疗法（ADT）单用或联合其他疗法是这两类患者的主要治疗选择。对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，目前中国临床上是按既往不同治疗方案进行分层治疗，包括既往未经新型内分泌和化疗、既往新型内分泌治疗失败但未经化疗、既往多西他赛化疗失败但未经新型内分泌治疗和既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗均失败四个分层。对于最后一类患者，多数患者既往经过两线及以上多种方案的治疗，目前的治疗选择较有限，CSCO指南推荐包括奥拉帕利、镭-233、多西他赛再挑战、177Lu-PSMA-617联合标准疗法以及参与新型药物的临床试验[4] 。

值得关注的是，基于近年来在精准治疗领域一项关键性研究——III期VISION研究取得的突破，该研究结果2021年发表在NEJM杂志，在经多线治疗失败mCRPC患者中，研究达到总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）双重主要终点[5]。2022年177Lu-PSMA-617相继获FDA、EMA批准，成为晚期前列腺癌领域首款获批的放射性配体疗法。2022版CSCO指南给予了177Lu-PSMA-617联合标准疗法作为既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败mCRPC患者的II级推荐，未来177Lu-PSMA-617在中国上市之后，指南推荐等级有望进一步提升，期待该疗法能尽早造福中国患者。

177Lu-PSMA-617“创新先行”，ASCO新进展探索核素疗法更精准获益人群

Ken Herrmann教授：177Lu-PSMA-617疗法是一种新型疗法，基于VISION研究结果，177Lu-PSMA-617已获得批准，用于既往接受雄激素受体（AR）抑制剂和含紫衫类化疗进展的PSMA阳性mCRPC患者的治疗。目前面临的最大问题之一是哪些患者可以从该药物治疗中取得更多获益，以及如何预测患者的治疗获益。

VISION试验显示，与对照组相比，接受177Lu-PSMA-617治疗患者的OS、rPFS和疗效均更优。我们团队基于关键性VISION研究的前瞻性数据，对29项基线参数进行单因素和多因素分析（图1），通过贝叶斯模型识别出多种变量组合能预测VISION研究中接受177Lu-PSMA-617＋标准疗法患者的更优结局。结果发现，在众多参数中，有三种参数（[68Ga]Ga-PSMA-11 SUVmax、碱性磷酸酶水平、淋巴细胞计数）在rPFS、OS、PSA50方面可能发挥着非常重要的预测作用。

图1 29种基线参数

图2 预测接受177Lu-PSMA-617＋标准疗法患者OS、rPFS和PSA50概率的列线图

OS预测模型包括10个参数，一致性指数（C-index）为0.73；rPFS预测模型包括7个参数，C-index为0.68；PSA50预测模型包括3个参数，受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.72（图2）[6]。

“辐射”mHSPC领域，ASCO揭秘177Lu-PSMA-617疗法未来更多方向

叶定伟教授：相比mCRPC，mHSPC治疗领域的主要进展是ADT类药物，这类药物主要通过阻断AR信号通路抑制肿瘤发生发展。ADT是目前mHSPC患者的主要治疗手段，经过约24~36个月的治疗，多数患者可能发生疾病进展。延缓疾病进展也是提高这部分患者疗效和生存获益的有效方法。在未来一段时间内，mHSPC治疗领域需要开发新型“精准”靶点以及精准治疗药物。

基于177Lu-PSMA-617在mCRPC患者中取得的突破，研究者进一步在mHSPC领域开展了PSMAddition（NCT04720157）研究，今年ASCO大会上，这项研究公布了设计方案，这是一项国际性、前瞻性、开放标签、III期随机试验，旨在评估177Lu-PSMA-617+标准治疗对比标准治疗用于mHSPC患者的疗效和安全性。符合条件患者是初治或最小限度接受激素治疗的PSMA阳性患者，ECOG PS评分为0~2，器官功能良好。计划纳入1126例患者，并按1:1比例随机分配接受177Lu-PSMA-617（每6周7.4 GBq，至多6周期）+标准治疗或仅标准治疗（ARPI和ADT）（图3）[7]。

图3 PSMAddition研究设计

中国也同步加入了此项全球多中心注册临床试验，目前已有多个中心积极参与，各个中心将陆续启动试验，未来该研究若取得阳性结果，将是mHSPC领域关键性进展的再次突破，将为患者带来更多的治疗选择。

目前还有多项关于177Lu-PSMA-617的研究正在进行中，例如PSMAfore研究（NCT04689828）正在探索177Lu-PSMA-617对比AR靶向疗法在未经多西他赛治疗mCRPC患者中的价值。今年ASCO大会上另有一项I期LuPARP研究入选口头报告，值得临床医生关注，该研究探索了177Lu-PSMA-617联合奥拉帕利在mCRPC患者中的疗效，初步结果显示，PSA下降≥50%（PSA50）缓解率为 66%，PSA下降≥90%（PSA90）缓解率为44%，客观缓解率（ORR）达到78%（图4），且联合治疗显示出良好的安全性[8]。

图4 LuPARP初步研究结果

177Lu-PSMA-617联合其他疗法或免疫疗法也是未来极具潜力的研究方向，相关研究有望为PSMA阳性晚期前列癌个体化治疗提供新方向。

给药便捷，“精准”诊疗一体化模式临床应用前景广阔

Ken Herrmann 教授：177Lu-PSMA-617是一种新型创新疗法。我们临床上已应用五年多时间。该药物给药方法简单，耐受性较好，患者更倾向于接受这种疗法的原因之一是毒性较小。若临床医生没有177Lu-PSMA-617治疗相关经验，需要注意的是应提前按照当地规则解决好病房建设、辐射安全和设备等核素治疗相关的关键问题。总体上，177Lu-PSMA-617是一种非常简单又有效的精准疗法，临床医生对其疗效较满意。

叶定伟教授：177Lu-PSMA-617疗法用于mCRPC是基于靶向PSMA的精准诊断，在中国专家组达成的共识中，PSMA PET/CT可用于识别局限性前列腺癌患者经治疗后出现PSA复发/持续，以鉴定远处转移灶[2]。总体上，PSMA PET-CT对前列腺癌的诊断准确性远高于传统影像学检查。相比传统诊疗方法，这种“精准”靶向诊疗一体化模式是非常有潜力的诊疗模式，是“精准”治疗利器。相信随着更多研究结果的公布，将来能在临床上得到广泛使用。