ASCO 中国之声 | 黑色素瘤的新治疗靶点以及靶免联合策略评估

一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已顺利闭幕。然而ASCO年会中公布的多项重磅研究依然是讨论热点，黑色素瘤是实体瘤领域的“leading tumor”，学术理念始终处于整个抗肿瘤治疗的前沿。本次ASCO年会中，北京大学肿瘤医院斯璐教授和毛丽丽教授各有一项研究入选黑色素瘤壁报讨论专场，医脉通将研究详情整理如下，以飨读者。

Tunlametinib在晚期NRAS突变型黑色素瘤患者中的应用

研究背景

NRAS突变型黑色素瘤是一种预后较差的侵袭性亚型，该突变的发生率约为15%-25%。目前针对此类患者尚无有效的治疗方案，抗PD-1单药治疗在亚洲NRAS突变型黑色素瘤患者中的有效率仅为6.1%。Tunlametinib（HL-085）是一种新型、强效、选择性的口服小分子MEK1/2抑制剂，在I期临床研究中显示出良好的药代动力学特征、可接受的耐受性以及可观的抗肿瘤活性。基于此，研究者设计了一项多中心、开放标签、单臂II期关键性研究，评估了tunlametinib的疗效和安全性。

研究方法

研究的纳入标准为III期或IV期不可切除NRAS突变型黑色素瘤患者，患者接受tunlametinib口服12mg bid的治疗。研究的主要终点为由独立影像学评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），研究者设定的历史对照ORR为10%，用于样本量估计和疗效评价。次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性等。研究设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

研究共纳入100例患者，所有患者均纳入安全性分析集，95例纳入全分析集（FAS）进行疗效分析。截至2022年8月17日，研究的中位随访时间为7.9个月。FAS患者的中位年龄为58.0岁，男性占比为50.5%，85.3%的患者肿瘤分期为IV期，67.4%的患者既往曾接受免疫治疗，其他基线特征如表1所示。

表1 患者基线特征

FAS患者的确认ORR为34.7%（95%CI：25.3%，45.2%），DCR为72.6%，中位DOR为5.6个月。对于既往接受过免疫治疗的患者，确认ORR为39.1%（95%CI：27.1%，52.1%）。

如图2所示，患者的中位PFS为4.2个月（95%CI：3.5，5.6）。OS数据尚未成熟，1年OS率为57.2%（95%CI：44.7%，67.8%）。

图2 FAS患者PFS

最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为血肌酸磷酸激酶（CK）升高、腹泻、外周水肿、面部水肿和天门冬氨酸转氨酶升高。68例患者（68%）发生≥3级TRAE，其中38%为血CK升高，其中大多数患者无症状，可通过停药或药物减量缓解。未发生与治疗相关的死亡事件。

研究结论

Tunlametinib在晚期NRAS突变型黑色素瘤患者中耐受性良好且疗效令人振奋，对于既往免疫治疗失败的黑色素瘤患者，该方案的疗效依然可观，或可成为此类患者未来的治疗选择之一。

NeoPlus研究：仑伐替尼联合帕博利珠单抗应用于新辅助治疗

研究背景

在不可切除或转移性黏膜黑色素瘤中，免疫治疗联合抗血管生成治疗的策略极富治疗前景。NeoPlus是一项评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗应用于可切除黏膜黑色素瘤新辅助治疗的单臂、开放标签、II期试验，研究者在此汇报了研究的疗效和安全性分析结果。

研究方法

研究开始于2021年9月，纳入标准为年龄在18-75岁之间并通过组织学确认可切除的黏膜黑色素瘤患者。患者接受2个周期的仑伐替尼（20 mg qd）联合帕博利珠单抗（200 mg q3w）治疗，随后接受手术，术后继续接受15个周期的帕博利珠单抗（200 mg q3w）治疗。研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括无事件生存（EFS）期、OS和安全性等。研究设计如图3所示。

图3 研究设计

研究结果

截至2022年12月，研究共纳入19例患者，中位随访时间为49周。患者的中位年龄为57岁，其中14例为女性，其他患者基线如表2所示。

表2 患者基线特征

共15例患者接受了手术治疗，其中2例患者实现pCR，1例患者评估为主要病理缓解（MPR），3例获得部分病理缓解（pPR），总体病理学缓解率为40％（95% CI：16%-67％），如表3所示。

表3 患者疾病缓解情况

安全性分析显示，TRAE的发生率为100%，其中≥3级TRAE的发生率为5%。最常见的不良事件包括高血压（47%）、蛋白尿（32％）、甲状腺功能减退（32％）和发音困难（26％）等。1例患者发生3级谷丙转氨酶升高，未发生TRAE所致死亡。

手术切除后，研究针对6例患者（1例为pPR，5例为无病理学缓解）治疗前后的样本进行了配对病理分析，结果表明，治疗后患者的CD3+和CD8+T细胞数量显著增加（p = 0.031），如图4所示。

图4 探索性分析

研究结论

仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为可切除黏膜黑色素瘤新辅助治疗的安全性总体可控，初步数据显示该策略可改善患者的肿瘤缓解情况，该方案在可切除黏膜黑色素瘤新辅助治疗中的应用值得进一步评估。