EHA军之鉴｜马军教授：见微知著，FLT3突变AML的治疗前沿

急性髓系白血病（AML）是一种常见的造血系统恶性肿瘤。约30%AML患者会发生FLT3基因突变，ITD和TKD突变均是FLT3常见的突变类型。携带FLT3突变的AML患者具有高白细胞的表现且预后不良。在2023年6月8日-11于德国法兰克福召开的第28届欧洲血液学年会（EHA）上，汇集了血液领域最新的前沿进展与知名大咖专家。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授带领中国专家团队线下参加本次会议，并带来了FLT3突变AML治疗的最新进展。

马军教授在EHA大会现场

阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合方案在新诊断FLT3突变AML患者中的疗效和安全性

纳入标准：新诊断FLT3突变AML；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≤3；总胆红素 ≤ 2.5 x ULN，ALT/AST ≤ 3 x ULN，肌酐清除率≥ 30mL / min，QTcF ≤ 450 msec。诱导治疗阶段，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg/m²静脉或皮下注射（IV/SC），在第1-28天接受维奈克拉和吉瑞替尼（图1）。

图1

研究结果

2020年10月至2023年1月，该研究纳入了30例新诊断FLT3突变AML患者，中位年龄为71（18-86）岁（表1）。

表1

27例（90%）达到完全缓解（CR），2例（6%）达到CR伴血液学不完全恢复（CRi），1例（4%）达到形态学无白血病状态（MLFS，表2）。流式细胞术（灵敏度 10^-4）分析结果表明，26例（87%）患者为微小残留病（MRD）阴性；PCR（灵敏度 10^-2）分析结果表明，27例（90%）患者为MRD阴性。

表2

12例患者在首次缓解时接受了造血干细胞移植（HSCT），3例患者复发，1例在CR期间死亡，14例在未接受HSCT的情况下仍处于持续缓解状态（图2）。

图2

中位随访时间为17（范围 1-30+）个月，预估的1年无复发生存（RFS）率为77%、1年OS率为84%，预估2年OS率为71%。里程碑分析结果表明，无论是否接受HSCT，新诊断FLT3突变AML患者的预后结局相似，接受与未接受HSCT组的1年OS率分别为82%和92%；FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变患者的1年OS率分别为77%和100%。

研究结论

阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合方案在新诊断FLT3突变AML患者中具有较高的改良的复合完全缓解（mCRc）率，为100%。CR可达90%，流式MRD阴性率为87%。

吉瑞替尼维持治疗在Allo-HSCT后伴FLT3突变AML患者中的疗效和安全性

纳入标准：年龄>18岁；接受过异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗；伴FLT3突变AML；移植后序贯吉瑞替尼维持治疗。

研究结果

该研究共纳入了11例患者，其中6例男性；中位年龄为64（46-74）岁，中位ECOG PS为1（范围 0-2）；8例为FLT3-ITD突变，2例为FLT3-TKD，1例同时伴有FLT-ITD和FLT3-TKD。10例患者既往接受过FLT3抑制剂，其中2例接受了米哚妥林，5例吉瑞替尼，3例米哚妥林和吉瑞替尼。

Allo-HSCT后开始序贯吉瑞替尼的中位间隔时间为68（28-391）天，中位剂量为80mg/d（范围 40-120mg/d），吉瑞替尼维持治疗的中位持续时间为411（19-658）天。2例患者接受了供者淋巴细胞输注（DLI）。3例患者因复发、1例患者因移植物抗宿主病（GVHD）而停止治疗。

在吉瑞替尼维持治疗前8/11例患者MRD阳性，而3/11例为MRD阴性。5/8例患者在吉瑞替尼维持治疗期间，MRD阳性转为阴性。3例患者复发（均为MRD阳性且伴NRAS突变）。2/3例复发患者发生克隆演变。2/11例患者报告了3级ALT/AST升高。12个月和24个月OS率分别为89%和76%（图3）。

图3

研究结论

研究结果表明，尽管既往接受过米哚妥林、吉瑞替尼和维奈克拉治疗，一部分伴FLT3突变AML患者在AlloHSCT后序贯吉瑞替尼维持治疗仍能达到长期完全缓解；一些患者在维持治疗期间MRD阳性可以转为阴性。吉瑞替尼维持治疗后复发的患者出现了RAS通路的基因突变和临床相关的克隆演化，例如FLT3突变的缺失和BCR-ABL1融合基因的获得。吉瑞替尼的毒性是可管理的。

FLT3-ITD特异性MRD清除与OS改善相关：QUANTUM-First试验结果

一项随机、双盲、安慰剂对照的III期QUANTUM-First研究评估了FLT3抑制剂Quizartinib（奎扎替尼）联合标准化疗在新诊断的FLT3-ITD AML患者的应用。在1/2个周期诱导治疗达到缓解后，从患者骨髓抽吸物或外周血中分离基因组DNA。通过为该研究开发的FLT3-ITD特异性PCR-NGS检测技术，分析DNA结果。诱导治疗后检测到的ITD突变与入组时ITD突变进行交叉验证。通过生物信息学程序，鉴别ITD突变并计算变异等位基因频率（VAF），灵敏度为10^-5（图4）。

图4

研究结果

在QUANTUM-First试验中，539例FLT3-ITD突变AML患者被随机分配至奎扎替尼组（n=268）和安慰剂组（n=271）。在539例患者中，368例（68.3%）在1/2个诱导疗程后达到复合完全缓解（CRc，CRc=CR+CRi），其中321例（87.2%，奎扎替尼组=162例，安慰剂组=159例）患者在诱导治疗的缓解期以及进一步治疗前，接受了MRD评估（表3）。

表3

奎扎替尼组中的FLT3-ITD的VAF中位值比安慰剂组低3倍（P=0.0251，图5）。

图5

诱导治疗结束时，MRD阴性（<10^-4）且CRc与较长的OS相关（HR=0.562，图6）。

图6

研究结论

研究结果表明，在QUANTUM-First试验中，诱导后较低的MRD水平与较长的OS相关，与治疗组无关。该大型、随机、前瞻性试验首次证明FLT3-ITD特异性MRD检测具有预后价值，证明了特异性检测在FLT3-ITD突变AML患者管理中的潜在用途。在“3+7”方案中加入奎扎替尼与诱导结束时MRD水平降低有关。奎扎替尼在该试验中获得的长期生存获益可能部分源自于FLT3-ITD+白血病负担的早期深度降低。在QUANTUM-First试验中，奎扎替尼带来的长期生存获益可能部分来自于FLT3 ITD白血病负担的早期大幅度降低。

专家点评

马军 教授

这3项研究涵盖了新诊断FLT3突变AML的治疗、Allo-HSCT后的FLT3突变AML的维持治疗和FLT3-ITD特异性MRD检测的预后价值，全面的介绍了FLT3突变AML的治疗前沿进展以及相关研究成果。

阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合方案在新诊断FLT3突变AML患者中具有显著的治疗效果，达到了100%的mCRc率和90%的CR率。此外，研究还发现，吉瑞替尼维持治疗能够帮助部分患者达到长期完全缓解，并且在维持治疗期间MRD阳性可以转为阴性。这些治疗方案和治疗策略为我国AML患者的治疗提供了新的思路和希望。其次，研究结果表明，在QUANTUM-First试验中，特异性的FLT3-ITD MRD检测具有预后价值，诱导后较低的MRD水平与较长的OS相关最后，研究还发现，在“3+7”方案中加入奎扎替尼能够降低MRD水平，从而使患者的长期生存获益。这些结论给医生提供了更精准的预后信息，对于我国AML患者治疗也具有重要的启示和指导意义，同时也为AML精准治疗的发展提供了新方向。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

“EHA军之鉴”

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