EHA2023丨张丽、竺晓凡教授：探索不止，贝林妥欧单抗为46天MRD阳性新诊断中高危儿童B-ALL提供治疗新选择

2023年第28届欧洲血液学会年会（EHA）于2023年6月8-11日在德国法兰克福召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会，EHA会议汇集了血液学最新研究成果和重大进展。

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）张丽教授在会上发表了一项贝林妥欧单抗联合化疗治疗儿童初诊急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）（中高危组）46天微小残留病（MRD）阳性（≥0.01%）患者的探索性试验结果，有望为儿童ALL治疗带来更多选择。基于此，医脉通特邀张丽教授对该研究进行精彩解读，展望儿童ALL治疗前景，并邀请中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）竺晓凡教授进行精彩点评。

医脉通：您的一项贝林妥欧单抗联合化疗治疗儿童初诊B-ALL（中高危组）的临床研究入选了今年EHA会议的poster报告，请您谈谈开展这项研究的背景和目的？

张丽 教授

众所周知，化疗是儿童B-ALL的主要治疗方式，但化疗药物存在着骨髓抑制等副作用，并且仍有部分患者治疗后复发，提高药物剂量来改善疗效的作用有限。为突破治疗瓶颈，我们需引入不同作用机制的治疗手段，譬如免疫治疗。贝林妥欧单抗是一种靶向CD19和CD3的双特异性抗体，在成人MRD阳性B-ALL患者中的疗效已经得到证实，且安全性良好，但治疗儿童MRD阳性 B-ALL的研究尚缺乏。因此，我们设计了贝林妥欧单抗联合化疗治疗儿童MRD阳性B-ALL患者的临床试验方案。希望通过引入贝林妥欧单抗降低MRD的水平，进一步降低复发率，改善儿童B-ALL患者的预后。

医脉通：该研究是化疗联合贝林妥欧单抗免疫治疗在ALL的真实世界探索，请您简单介绍一下该研究的基本情况和主要结果？

张丽 教授

在本院竺晓凡主任的带领下，我们团队深入分析了人体接受贝林妥欧单抗输入后的T淋巴细胞增殖数据，后续开展了该项单臂、开放性、单中心探索性研究，旨在探索贝林妥欧单抗联合化疗治疗初诊、儿童中高危、46天MRD阳性B-ALL患者的疗效和安全性。

2022年5月至2022年11月，共纳入9例儿童患者，中位年龄6岁(范围1-15岁)。治疗前MRD百分比中位值为0.09%。输注结束后7-10天，所有（100%）患者均实现MRD阴性缓解和分子学完全缓解（mCR）。在安全性方面，未观察到与贝林妥欧单抗相关的4级及以上不良事件。所有细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件都得到了控制^[1]。

初期结果表明，在儿童B-ALL（中高危组）46天MRD+患者中，贝林妥欧单抗联合化疗治疗方案疗效良好，安全性可控。目前，该研究的随访正在进行中，未来将公布更新的疗效和安全性结果。

医脉通：MRD在指导临床治疗、预后等方面有许多进展，您如何看待MRD在白血病领域的作用？

张丽 教授

化疗后持续存在的MRD是白血病复发的根源之一，也是血液系统恶性肿瘤的预后标志物。我们团队首次利用单细胞测序技术绘制了儿童B-ALL MRD的单细胞图谱，在单细胞水平比较了初诊和复发时白血病细胞在分化阶段、细胞周期、转录调控、关键基因表达等方面的差异，并利用体内外实验模型进行了验证。研究发现低氧信号通路异常激活是儿童B-ALL MRD细胞的重要特征，低氧信号通路是儿童复发难治B-ALL的潜在治疗靶点^[2]。此项结果为B-ALL的有效治疗开辟了一个新的途径。MRD阳性患者疾病进展风险较高，需优化此类患者的治疗，清除其残留的白血病细胞，以进一步改善预后。

本研究中化疗联合贝林妥欧单抗治疗B-ALL患者的MRD转阴率是100%。显然，引入免疫治疗后MRD的转阴率得到了提升。目前随访时间相对较短，后续会扩大样本量，延长随访时间来观察联合方案的长期疗效。

医脉通：结合儿童B-ALL的临床实践和相关研究进展，您如何看待贝林妥欧单抗在儿童B-ALL中的应用前景，未来有哪些研究方向可以进一步探索？

张丽 教授

贝林妥欧单抗已经在成人B-ALL一线治疗领域积累了许多证据。ECOG-ACRIN E1910研究结果显示贝林妥欧单抗加入化疗巩固治疗显著改善成人MRD阴性B-ALL患者生存；SWOG1318研究证实贝林妥欧单抗序贯POMP联合方案在Ph阴性B-ALL初诊老年患者中的疗效和耐受性良好，无严重不良事件的发生；真实世界研究中减低剂量化疗序贯贝林妥欧单抗治疗初治成人B-ALL（入组患者年龄范围8-92岁），85%患者实现了MRD阴性。目前贝林妥欧单抗主要用于复发/难治、MRD阳性或者化疗后出现严重并发症（例如胰腺炎、重症感染）导致化疗延迟甚至停止的B-ALL患者。

在儿童患者中的应用非常令人期待。随着更多数据的呈现以及医保的完善，未来贝林妥欧单抗有望进入更多儿童B-ALL的一线治疗当中。同时，贝林妥欧单抗的规范化使用（用药时机、剂量和疗程）、与其他药物（化疗、靶向药物）的联用、用药后的全程管理以及并发症的处理等都是儿童ALL领域中需要积极探索的方向。

专家点评

竺晓凡 教授

近年来，随着治疗方案的药物组合和治疗强度的不断调整优化，ALL患儿预后得到了极大的改善，5年总生存（OS）率已提高到90%以上。进一步提高化疗药物剂量来提升儿童ALL疗效的策略遭遇了瓶颈。未来细化危险度分层，利用MRD指导个体化治疗策略的制定值得进一步探索。CCCG-ALL-2015方案治疗儿童ALL的多中心临床报告显示，诱导第46天MRD阳性患者的5年无事件生存率（EFS）较低，其中MRD≥1.00% 患者的5年EFS 约40%，而 46天MRD阴性（<0.01%）5年EFS 接近85%^[3]。

本次EHA会议入选的研究探索了化疗联合贝林妥欧单抗免疫治疗B-ALL患儿的疗效，MRD转阴率是100%，为MRD阳性患儿治疗又添新证。期待本研究后续随访结果，也希望国内学者共同努力，开展更多前瞻性研究，夯实贝林妥欧单抗治疗儿童ALL患者的证据基础。

张丽 教授  

医学博士，主任医师，硕士生导师

2001年毕业于上海医科大学

2011年毕业于中国协和医科大学并获博士学位

血液病转化医学专业委员会委员

中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员

《中华血液学杂志》通讯编委

《国际儿科学杂志》通讯编委

作为负责人承担国家自然科学基金1项，院校级课题1项

致力于儿童血液系统疾病的诊断、鉴别诊断及治疗，所做的工作多次在日本血液学会、国际儿童肿瘤协会年会及美国血液学会上进行交流，并获得奖金

竺晓凡 教授  

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任，主任医师，博士研究生导师

中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委

天津市医学会儿科分会血液学组组长、天津市小儿肿瘤专业委员会副主委

《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》等杂志编委

承担国家级及省部级课题多项。荣获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项。发表论文百余篇，近五年以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》、《JAMA Oncology》、《Lancet Oncology》、《Nucleic Acids Research》、《Blood》、《BMC Med Genomics》等杂志发表论文多篇。