2023 EHA | 刘竞教授：基于DARA的“组合拳”可为不同类型RRMM患者带来更多获益
2023-06-11 23:09:16来源：第28届欧洲血液学年会（EHA）阅读：60次
第28届欧洲血液学年会（EHA）于2023年6月8日-11日在德国法兰克福以线上+线下的形式举行！作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球100多个国家的20000余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。近年来迅速发展的靶向免疫疗法在多发性骨髓瘤的治疗中有着举足轻重的位置。本次EHA会议展示了抗CD38单克隆抗体——达雷妥尤单抗（DARA）治疗临床上较为关注的几类复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者的多项研究最新进展数据，医脉通抢先整理了大会相关亮点，并特邀中南大学湘雅三医院刘竞教授进行精彩解读，大家先睹为快！
EHA亮点：DARA联合方案治疗来那度胺经治的RRMM研究结果更新
【P882】MM-014 II期研究最终生存分析1：DARA、泊马度胺和地塞米松（DPd）用于来那度胺（LEN）治疗后的RRMM患者——DPd方案可为早期曾接受过LEN治疗的RRMM患者带来生存获益
2期MM-014研究的队列B旨在探讨DPd方案在早期曾接受过LEN治疗的RRMM患者的治疗结局。共纳入112例既往接受过1~2线治疗，且最近一次接受的是LEN为基础治疗方案的RRMM患者（75.9%LEN耐药，24.1%LEN治疗后复发；61.6%既往接受过1线治疗，38.4%既往接受过2线治疗）。
中位随访41.9个月时，96例（85.7%）患者停止治疗，主要由于疾病进展（n=54[48.2%]）。患者接受POM、DEX和DARA治疗的中位持续时间分别为15.7、13.7和15.2个月。中位OS为56.7个月（95% CI: 46.5-未达到[NR]）。其中，LEN耐药患者的中位OS为53.6个月（95%CI: 28.6-NR），LEN治疗后复发患者的中位OS为NR（95%CI: 47.6-NR）。
图1. MM-014研究队列B患者的OS情况
导致POM、DEX和DARA停药的治疗相关不良事件发生率分别为6.3%（7例）、8.0%（9例）和5.4%（6例）。中性粒细胞减少是导致POM和DARA剂量调整最常见的治疗相关的不良事件，失眠是导致DEX剂量调整最常见的治疗相关的不良事件。该研究长期随访显示，DPd方案治疗RRMM患者具有较优的OS，安全性与既往报告相似。DPd方案可为早期曾接受过LEN治疗的RRMM患者带来生存获益。
【P901】DARIA II期研究最终结果2：DARA、伊沙佐米和地塞米松（DId）在既往接受过基于LEN方案治疗的RRMM患者中的疗效——DId方案作为既往接受过LEN治疗的RRMM患者的二线治疗，可获得较好的缓解，并促进骨重塑
2期前瞻性多中心DARIA研究旨在评估DId方案作为二线治疗，用于既往接受过基于LEN方案治疗的RRMM患者的疗效和安全性。患者接受9个28天周期的DId方案诱导治疗，并使用DARA-Ixa方案维持至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是ORR，其他终点包括OS、PFS、安全性以及DId联合方案对血清骨代谢标志物的影响。
研究纳入50例患者，中位年龄69岁（范围50-89岁），大多数患者ISS≤II期（42例，84%）或R-ISS≤II期（47例，94%）。32例（64%）患者对LEN耐药，17例（34%）既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）。研究完成时，13例（26%）患者仍在接受治疗，37例（74%）患者已停止治疗。中位治疗周期为9（范围1-38）。
ORR为64%（32/50），其中1例（2%）为完全缓解（CR）、16例（32%）为非常好的部分缓解（VGPR）、15例（30%）为部分缓解（PR）。至首次缓解的中位时间为1个月（范围1-18个月）。中位随访22个月时，中位PFS和OS分别为8个月（95%CI: 5-16）和29个月（95%CI: 17-NR）。从基线至12个月和15个月抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）、骨特异性碱性磷酸酶（bALP）变化显著（P<0.05），3个月、12个月、15个月时的骨钙素（OC）变化亦较为显著（P<0.05）。
表1. 自基线至3、12、15个月总体人群、治疗后缓解与未缓解患者的血清骨代谢标志物的变化情况
21例（42%）患者发生≥1次3级及以上AE，最常见的3-4级AE是血小板减少症（9例，18%）；报告了4例致命的严重不良事件[SAE]（肺炎、感染、尿路感染和下呼吸道感染）。14例（28%）患者发生≥1次SAE，最常见的是急性肾损伤和肺炎（各2例[4.0%]）。
DId方案作为既往接受过LEN治疗RRMM患者的二线治疗，可获得快速缓解（1个月），ORR为64%。不到一半的患者发生≥3级AE。血清骨代谢标志物变化情况显示，溶骨性骨病有所改善，骨重塑过程正常化。
EHA亮点：DARA联合方案治疗老年虚弱RRMM研究结果更新
【P891】IFM 2018-02 II期多中心研究结果3：不含地塞米松的伊沙佐米和DARA联合方案（DARA-I）治疗老年虚弱RRMM患者——在老年虚弱RRMM患者中，DARA-I是一种可行的联合方案
2期IFM 2018-02研究旨在评估DARA-I方案治疗老年虚弱RRMM患者的疗效和耐受性。主要终点为1年的≥VGPR率。次要终点包括ORR、PFS、OS和安全性。自2018年3月至2021年9月，共纳入55例患者。所有患者国际骨髓瘤工作组虚弱评分（IMWG FS）≥2，13例（24%）患者IMWG FS为3或4。基线特征详见下表2。
表2. 入组患者基线特征
数据截止时，14例正在治疗患者的中位治疗持续时间（DOT）为22个月（范围16-40个月）。41例停止治疗患者的中位DOT为10个月（范围0-31个月）：28例疾病进展（PD），14例研究期间死亡。31例（55%）患者发生≥3级AE，最常见的3-4级AE为血小板减少症、其他细胞减少症、贫血、感染、胃肠道疾病和高血压。
在1年时≥VGPR率为32%，ORR为70%。在LEN耐药患者中，≥VGPR率为40%，ORR为70%；在高危（HR）患者中，≥VGPR率为60%，ORR为80%。中位随访23个月时，中位PFS为18.5个月，中位OS未达到（估计75%OS为27.9个月）。
图2. 患者的PFS情况
研究显示，在老年虚弱RRMM患者中，DARA-I方案是一种可行的联合治疗方案，即使在LEN耐药和高危细胞遗传学患者中也具有良好的疗效。三分之一仍在接受治疗的患者晚期获益是一致的。
EHA亮点：DARA联合方案治疗细胞遗传学高危 RRMM研究结果更新
【P895】DEDALO II期研究最新分析4：DPd方案治疗携带17p缺失RRMM患者——DPd方案在携带17p缺失的RRMM患者人群中显示出具有前景的临床疗效
2期DEDALO研究旨在探究DPd方案在携带17号染色体短臂缺失[del（17p）]的RRMM患者中的疗效。主要终点为通过二代流式（NGF）和二代测序（NGS）检测前12个治疗月内MRD阴性率（10-5），关键次要终点为PFS、ORR和OS。该研究共纳入45例患者，中位年龄为63岁（范围43-83），60%、29%、11%患者的ISS分期分别为I、II、III期。诊断时，所有患者del（17p）克隆大小＞10%，15例≥55%；7例t（4;14），7例t（14;16），10例del（1p），17例1q+。既往治疗的中位数为1（范围1-3）；所有患者既往均接受过LEN治疗，87%接受过蛋白酶体抑制剂（PI）治疗。4例患者NGF检测达到MRD阴性，而NGS分析仍在进行中。
研究显示，ORR为62%，其中13例为PR，13例为VGPR，2例≥CR。中位缓解时间为2.5个月。中位随访14个月时，中位PFS为6.8个月（95% CI: 5.8-13.3）。
图3. 整体人群的PFS
亚组分析显示，del（17p）克隆大小＜60%与≥60%、首次复发与多次复发、年龄≤65岁与＞65岁患者的PFS无显著差异；此外，ISS I期与II-III期患者的PFS具有显著差异 （P=0.011）。整体人群的中位OS未达到，也没有发现新的安全隐患。该研究证实，DPd方案可作为所有年龄段RRMM患者的一种治疗选择，且在携带17p缺失的患者人群中显示出具有前景的临床疗效。
表3. 不同亚组患者的PFS分析
EHA亮点：DARA用于RRMM维持治疗新数据
【P1303】复发MM患者挽救性ASCT后基于DARA维持5——RRMM挽救性ASCT后序贯DARA ± POM维持治疗安全可行
该研究旨在探索复发MM患者接受挽救性ASCT后序贯DARA维持治疗的疗效与安全性，计划招募56例患者。所有患者均在挽救性ASCT后序贯DARA维持治疗，并在后续修正方案中添加了POM。主要终点为PFS，次要终点为疾病缓解、移植后第90-180天骨髓的MRD水平（流式，10-5）。2019年5月-2022年8月期间，共入选了13例患者，基线特征详见表4。
表4. 入组患者基线特征
3例患者应用DARA单药维持，10例患者应用DARA+POM维持治疗。在维持治疗后第100天，9例（69%）达到CR，VGPR、PR、SD和PD均为1例（8%）。对于12例在维持治疗后第100天无进展的患者，DARA±POM维持治疗的最佳缓解为10例（83%）CR，VGPR和SD各1例（8%）。自维持治疗开始中位随访20.6个月，3例患者病情进展，但目前为止没有死亡。自ASCT起的中位PFS为31.9个月（95%CI: 31.1-NA），自维持治疗开始的中位PFS为28.5个月（95%CI: 26.3-NA）。2年PFS为92%。
图4. 整体人群自维持治疗开始的PFS
最常见的AE均为1-2级AE，分别为中性粒细胞减少症、细菌感染、腹泻、疲乏及血小板减少症。该研究表明，RRMM挽救性ASCT后序贯DARA进行维持治疗，无论是否加用POM，均安全可行。由于患者招募不足，该试验终止。
刘竞教授点评
随着VRd在一线治疗的普及，既往来那度胺暴露或来那度胺耐药的难治复发骨髓瘤患者在临床上越来越常见，而且这部分患者可能已经耗尽了来那度胺带来的获益，生存获益和治疗选择受限。今年EHA年会上公布的多项2期临床研究，展示出DARA-based方案能给这部分患者群带来的获益。MM-014研究既往报道的ORR为77.7%，中位PFS为30.8个月，这次中位随访3年半时间的更新结果显示DPd治疗来那度胺经治的RRMM患者中位OS近5年，证明了在早期接受过来那度胺治疗的患者，下一线治疗使用DPd方案的安全性和有效性。在DEDALO研究中，纳入的患者不仅是来那度胺经治、17p缺失，并且其中有相当比例合并了其他高危细胞遗传学异常，属于双打击的超高危患者，这次EHA公布中位随访14个月的数据显示，在这样难治的患者中，DPd方案对超过六成患者有效，中位PFS 6.8个月，可以用来桥接其他免疫治疗。DARIA研究这次更新了中位随访22个月的数据，同样对于既往接受过来那度胺治疗的RRMM患者，DId方案ORR为64%，中位PFS和OS分别为8个月和29个月，且3个月时即显示出骨病改善的趋势，不失为一种治疗选择。
此外，老年虚弱患者也是值得关注的人群，因为他们预后通常更差，尤其是在复发情况下，因为他们更有可能因副作用而停止治疗。近些年，不少研究探索了不含激素的方案，这对部分血糖控制不佳的老年患者尤其有意义。这次EHA报道的IFM 2018-02研究中位随访23个月时，DI方案ORR为70%，中位PFS为18.5个月，中位OS未达到，显示出DARA联合伊沙佐米对老年虚弱RRMM的积极疗效。
自体干细胞移植近些年来越来越受到临床医生的重视，国内开展移植的中心越来越多，移植比例逐渐升高，不少一线治疗时未接受移植的患者会在复发后接受挽救性移植，而移植后的维持治疗对RRMM患者同样重要。这次EHA公布DARA±POM维持治疗方案在RRMM患者挽救性ASCT后的应用更是取得了令人惊喜的临床疗效，2年PFS率高达92%。可惜的是，这项在国外开展的研究因招募不足而终止。
随着多发性骨髓瘤新药的可及性越来越强，曾经临床上较为棘手的RRMM患者也有了越来越多安全有效的选择。尽管这几篇poster都是来自于探索性的2期临床试验，但均体现出靶向CD38的达雷妥尤单抗为基础的治疗方案给不同类型RRMM的疗效与获益。未来随着骨髓瘤双特异性抗体等更多的新疗法的上市，将进一步丰富免疫治疗的手段，帮助患者实现更深缓解、更长生存。
刘竞 教授
中南大学湘雅三医院血液科 教授/一级主任医师，博士生导师
湖南省血液病临床医学研究中心主任
中华医学会血液学会委员
湖南省健康服务业协会血液健康分会理事长
中华医学会血液学会白血病淋巴瘤学组委员
中国老年医学会血液学会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国老年医学会血液学会委员多发性骨髓瘤学术工作组委员
中国医药教育协会血液学委员会常委
湖南省医师协会血液科医师分会候任会长
湖南省健康服务业协会淋巴浆细胞疾病全病程管理委员会名誉主任委员
主持课题18项(其中国家自然科学基金课题3项，科技部重大专项子项目1项)，参与课题8项。发表科研论文70余篇(其中SCI论文20余篇)。主编/参编专著及教材9部，国家自然科学基金项目评审专家，《中华器官移植杂志》、《白血病.淋巴瘤》、《临床血液学杂志》编委；《中国全科医学》审稿专家
研究方向：多发性骨髓瘤的诊治、造血干细胞移植
Approved Data：2023/6/9 CRC Number：EM-133362