EHA 中国之声丨庄俊玲教授：来那度胺维持治疗“老大哥”地位仍未撼动，不适合移植NDMM双药维持获益尚待明确

2023年6月8-11日，第28届欧洲血液学会年会（EHA）于德国法兰克福盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会，EHA会议汇集了血液学最新研究成果和突破性临床进展。

会上发表了一项有关伊沙佐米、来那度胺、伊沙佐米联合来那度胺作为不适合移植多发性骨髓瘤（MM）患者维持治疗的中国多中心、真实世界、前瞻性研究的更新结果（摘要号P873），进一步探索了不适合移植MM患者的维持治疗，尤其是双药维持治疗。值此之际，医脉通特邀文章通讯作者北京协和医院庄俊玲教授对该研究进行精彩解读。

医脉通：近期，您及团队开展的“伊沙佐米、来那度胺、伊沙佐米联合来那度胺作为初治不适合移植MM患者维持治疗的中国多中心、真实世界、前瞻性研究”的更新结果已在EHA上公布，能否请您谈谈开展这项研究的背景和目的？

庄俊玲 教授

这项前瞻性研究于2019年9月获得我院伦理委员会批准，纳入来自我国北方10家中心不适合移植的初治MM（NDMM）患者，目前达到了预期入组患者数量。维持治疗是MM治疗的重要一环，来那度胺在NCCN指南等多项指南中被列为适合/不适合移植MM患者诱导后维持治疗的I类推荐。发起该研究主要出于两方面的考虑：一是国内MM整体治疗规范化仍需改进，维持治疗需要患者良好的依从性和研究者/临床医生规律的随访，因此，我们发起这项研究，希望通过规律随访来进一步规范MM的治疗；二是该研究旨在探索在前期诱导治疗不足或国内接受自体移植患者比例较低的情况下，能否通过加强维持治疗强度，以进一步提高疗效、加深缓解深度，并延长无进展生存期（PFS），同时，基于便捷的给药方式，该研究设计了来那度胺和伊沙佐米两个口服药物单药维持组以及双药维持组。

医脉通：该研究在不适合移植MM患者中对比了三种维持方案：伊沙佐米、来那度胺和伊沙佐米联合来那度胺，请您简单介绍一下该研究的基本情况和主要结果。

庄俊玲 教授

该研究入组患者为不适合移植NDMM患者，在前线诱导治疗获得≥部分缓解（PR）后进入维持治疗，主要终点是维持治疗后的PFS，次要终点包括总缓解率、深度缓解率、总生存期以及安全性。

该研究的主要终点PFS是我们想要在临床实践中回答的关键问题，截止2023年4月，本研究共入组196例患者，但从现有数据中尚未观察到三组间PFS的显著差异，Cox多变量回归分析结果显示：伊沙佐米单药（中位随访27m）与来那度胺单药（中位随访28.1m）的中位PFS分别为26.7m vs 未达到（HR 1.05，95% CI 0.57-1.95，p=0.87）；双药联合（中位随访22.9m）与来那度胺单药的中位PFS分别为29.3m vs 未达到（HR 1.05，95% CI 0.56-1.96，p=0.87），PFS均无显著差异。说明双药联合未显示更多优势，仅伊沙佐米单药组PD和死亡患者比例超过50%，研究继续随访并更新数据。

三组PFS结果

影响最终PFS的主要因素包括维持治疗前的缓解深度以及是否存在高危细胞遗传学异常。首先，目前中位随访时间约两年，维持治疗期间三组深度缓解率均进一步提高，随着随访时间的延长，将观察到最终PFS是否存在差异。其次，三组患者基线特征和高危细胞遗传学异常比例稍有不同，双药维持组高危细胞遗传学异常患者比例略高。

在安全性方面，总体表现较为乐观，仅有个别患者因药物不良反应而停药。尤其在双药维持组，我们会更加关注药物的不良反应，常见不良反应仍为周围神经病变、胃肠道事件、血细胞减少以及感染。来那度胺在维持治疗中仍表现出其一贯稳定且安全的特征，虽然来那度胺组老年患者相对较多，但是没有患者因药物不良反应而停药，伊沙佐米单药维持和双药维持组因不良反应停药的比例分别为8.3%和20.0%。

从目前来看，无论在适合移植还是不适合移植MM的维持治疗中，来那度胺的数据均更为充分和稳定。

医脉通：高危细胞遗传学MM患者预后较差，即使在新药和CD38单抗时代也没有完全克服高危细胞遗传学的不良预后，作为MM治疗的重要一环，您如何看待当前高危人群的维持治疗？

庄俊玲 教授

近年来，随着新型药物的相继涌现，MM患者的缓解深度不断加深，生存也获得延长。相对而言，高危患者的治疗逐渐令人注目，因为这类患者的预后转归对整个患者群体具有重要意义。为了提高高危患者的总体生存，需加强各个治疗环节，维持治疗是其中非常重要的组成部分，目前以来那度胺证据最为充分，在来那度胺基础上联合蛋白酶体抑制剂、单抗或其他免疫治疗药物的探索也在不断开展中。

未来，对于高危患者，我们将更关注其缓解深度，包括微小残留病（MRD）状态，这是我们在这项研究中可以进一步挖掘的部分。MRD状态具有预测患者预后和疾病复发的作用，但其在治疗调整方面的作用仍存争议。未来我们将尝试更多联合治疗方案，以期进一步加深高危患者的缓解深度。

医脉通：这项研究很好地弥补了中国MM来那度胺联合伊沙佐米双药维持治疗探索的空白，虽然因为随访时间较短未能证实双药优于来那度胺单药维持。您如何看待来那度胺单药维持以及双药方案在中国高危MM维持治疗中的应用前景？您认为该研究体现了怎样的价值和意义？

庄俊玲 教授

目前，双药维持暂未显示出较单药维持更优，但在亚组分析中发现，对于伴有del（17p）的高危患者，双药维持显示有PFS获益趋势，因此，对于这类患者，甚至双打击/三打击高危患者，双药维持的获益还需要更长时间的随访。除伊沙佐米外，也可尝试在来那度胺基础上联合单抗或其他免疫治疗药物，如新型蛋白酶体抑制剂卡非佐米，在FORTE研究中，细胞遗传学高危患者在KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）诱导序贯自体移植后使用KR两药维持，表现出更深缓解和更长PFS。

与随机对照试验不同，真实世界中的治疗选择需综合考虑患者依从性、合并症、经济情况和药物安全性，但总体而言还是基于疗效和安全性，从这个角度来看，来那度胺仍是MM维持治疗的首选药物。在随机对照试验中，目前尚未开展过头对头比较伊沙佐米和来那度胺的研究，我们现阶段的研究数据表明，单药维持治疗都是可行的，双药暂未表现出比单药更优的结果，一方面，这提示在真实世界中医生倾向于为更高危的患者选择双药维持治疗；另一方面，从药物经济学的角度考虑，如果双药维持并不能带来比单药更好的疗效和安全性，我们就会有更充分的证据支持选择单药的维持治疗。

随着诊疗方法的不断进步，MM的治疗目标也逐渐提高，在这里，我们呼吁更多研究者和中心联合起来，发起更多真实世界研究。真实世界的数据能够有力地补充随机对照试验的结果，从而更好地回答我们在临床实践中遇到的实际问题。

庄俊玲 教授

主任医师，博士生导师

北京协和医院血液内科副主任

亚洲骨髓瘤工作组（AMN）委员

北京围手术期学委会血液专委会副主委

北京血液学会青委副主委

美国MD Anderson骨髓瘤/淋巴瘤中心访问学者

美国Vanderbilt University访问学者

Travel Award，美国血液学学会（ASH）

Young Investigator Award，美国骨病和矿物研究学会（ASBMR）

Blood等中英文杂志发表论文40余篇。主持国家自然科学基金，北京自然科学基金，首都卫生发展基金等

《Leukemia Research》编委，《中华血液学杂志》通讯编委、优秀审稿人，《中华内科学杂志》编委，英文摘要编辑，《协和医学杂志》编委