2023 EHA现场丨侯健教授：解读CLL关键研究最新结果

2023年第28届欧洲血液学会年会（EHA）于2023年6月8-11日在德国法兰克福召开，引发了国内外血液领域的高度关注和热烈讨论。为聚焦国际诊疗前沿，持续推进我国血液肿瘤诊疗事业蓬勃发展，为慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗带来更多机遇，医脉通特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授对本次大会中CLL的相关关键研究更新进行精彩解读。

医脉通：长期以来，您一直高度关注着国内外血液肿瘤治疗的最新进展，近日第28届EHA即将盛大开幕，请您为大家介绍一下CLL一线治疗领域有哪些值得关注的亮点？

侯健 教授

EHA会议是全球血液学领域重要的学术盛会之一，在CLL领域研究发布了诸多令人惊艳的报道，比如CLL12研究及SEQUOIA研究等。CLL12研究是一项双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估伊布替尼在无症状初治早期CLL患者当中的疗效。中位随访时间69.3个月，伊布替尼组的客观缓解率（ORR）为72.5%。无进展生存期（PFS），无事件生存期（EFS）和下一次治疗时间（TTNT）伊布替尼组均未达到，而安慰剂组分别为14个月（P<0.001；HR 0.174）、51.6个月（P<0.001；HR 0.276）和68.5个月（P<0.00；HR 0.244）。两个治疗组中位总生存期（OS）均未达到（P=0.562；HR 0.791），接受伊布替尼和安慰剂治疗的患者的估计5年生存率分别为93.3%和93.6%。研究表明，与安慰剂相比，早期伊布替尼治疗在无症状Binet A期CLL患者中未能显示出总体生存获益。无论基因、实验室结果或临床危险因素如何，观察和等待仍然是早期CLL患者的标准治疗^[1]。

SEQUOIA研究是一项开放、全球III期临床试验，分为3个队列，队列1纳入无del（17p）的CLL/SLL初治患者，1：1随机接受泽布替尼（n=241）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案（n=238）的治疗，队列2纳入伴del（17p）的CLL/SLL初治患者（n=110）接受泽布替尼单药治疗，旨在探索新一代BTKi在CLL一线治疗中的长期疗效和安全性。 

队列1中位随访43.7个月时，BR组中位PFS为42.2个月（HR 0.30），泽布替尼组未达到，较BR组生存获益优势进一步扩大。泽布替尼组42个月预计PFS率为82.4%。通过延长随访发现，相对于BR方案，泽布替尼可显著提升IgHV突变患者（HR 0.35）的PFS，IgHV未突变（HR 0.23）或del（11q）（HR 0.26）患者也持续获益。

队列2在中位随访47.9个月后，110例接受泽布替尼单药治疗的del（17p）患者中，42个月预计PFS率和预计OS率分别为79.4%和89.5%。

该研究表明，在长期随访中，泽布替尼的疗效在无del（17p）的患者中得以维持，除先前报道的IgHV未突变患者的获益外，更长时间的随访证明泽布替尼在IGHV突变患者中亦能获益，且del（17p）患者显示与随机队列一致的PFS获益。房颤的发生率仍然很低，未发现新的安全性问题。随着时间的推移，泽布替尼仍然具有良好的耐受性，治疗中断率低，是CLL/SLL的有力的一线治疗选择^[2]。

医脉通：如您所言，BTKi在CLL一线治疗中表现出色，那么在R/R CLL中，BTKi有哪些重要研究需要我们重点关注呢？

侯健 教授

近年来，复发或难治性（R/R）CLL治疗领域BTKi探索正在如火如荼进行，其中ALPINE研究是一项BTKi治疗R/R CLL/SLL患者的全球多中心、开放、III期头对头研究，共入组652例患者，以1:1的比例随机接受泽布替尼（n=327）或伊布替尼（n=325）治疗，各组基线特征基本相似。本次EHA更新旨在分析新一代BTKi泽布替尼对R/R CLL患者健康相关生命质量（HRQoL）的影响。

在治疗第7周期，泽布替尼与伊布替尼相比，全球健康状况（GHS）评分显著改善（LS平均差3.0；P值=0.0338）。在第7和第13周期，泽布替尼组的患者在身体功能、疼痛和疲劳方面出现了有临床意义的改善。该研究表明使用泽布替尼治疗可使HRQoL随着时间的推移而不断改善^[3]。

医脉通：在血液肿瘤免疫靶向治疗的新时代中，还有哪些潜力不俗的创新治疗药物值得关注？对于我国CLL治疗的未来发展，您有怎样的期待？

侯健 教授

CLL治疗的免疫靶向时代已经到来，除了BTKi之外，还有很多新型免疫治疗药物或小分子靶向治疗药物，如第二代抗CD20单抗奥妥珠单抗、BCL-2抑制剂维奈克拉等，此次EHA年会发布了CLL14研究中维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗初治CLL的6年随访结果。

CLL14研究共纳入432例初治CLL患者，1:1随机分配至苯丁酸氮芥组（n=216）或维奈克拉组（n=216）进行治疗，总疗程为12个周期，在前6个周期中均联合应用奥妥珠单抗。6个周期治疗后，维奈克拉联合方案组76%的患者达到了MRD阴性缓解，而苯丁酸氮芥联合方案组仅为35%。在中位随访65.4个月和中位停药时间54.6个月后，维奈克拉组PFS较苯丁酸氮芥组更长（HR 0.35，p<0.0001），维奈克拉组的5年预计PFS率为62.6%，苯丁酸氮芥组仅为27.0%。在两组中，治疗结束时的MRD状态与更长的PFS相关^[4-5]。

在以创新药物为导向的无化疗新时代，包括CLL在内诸多血液肿瘤的治疗有了更多新选择，未来，期待领域内的同仁们可以开展更多真实世界的研究和探索，进一步推进中国的血液肿瘤规范化诊疗进程，造福更多血液肿瘤患者。

CLL12研究

研究摘要（摘要号S200）

SEQUOIA研究

研究摘要（摘要号P639）

ALPINE研究

研究摘要（摘要号P640）

CLL14研究

研究摘要（摘要号S145）

BGB-3111-215研究

研究摘要（摘要号P633）

VERONE研究真实世界数据

研究摘要（摘要号P650）

1998-2022年CLL生存进展

研究摘要（摘要号P652）

侯健 教授  

上海交通大学医学院附属仁济医院

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长

中国抗癌协会血液病转化专委会常委

中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会副主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

中国康复医学会血液病康复专委会候任主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

CSCO中国抗白血病联盟副主委

中国病理生理学会实验血液学分会常委

中国免疫学会血液免疫分会常委

上海医学会第10届血液学分会主委

上海免疫学会血液免疫专委会主委