EHA学术E+医｜BCL-2抑制剂治疗非霍奇金淋巴瘤的研究进展

B淋巴细胞瘤-2基因（BCL-2）是细胞凋亡的关键调控因子，并在许多血液系统恶性肿瘤中发挥抗凋亡作用，针对凋亡通路尤其是BCL-2的新药研发成为近年来肿瘤领域尤其是血液肿瘤领域的热点。第28届欧洲血液学年会（EHA）于2023年6月8日-11日在德国法兰克福以线上+线下的形式举行，医脉通整理了两项BCL-2抑制剂治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的研究，以飨读者。

新型选择性BCL-2抑制剂LP-108治疗复发/难治性B细胞NHL的I期研究：安全性和有效性的最新结果

LP-108是一种新型、高效、口服生物利用度高的选择性BCL-2抑制剂，在每日剂量递增方案下，在复发/难治性（R/R）B细胞NHL患者中显示出良好的药代动力学和安全性以及初步的抗肿瘤活性，试验剂量达600mg（EHA 2022，P684）。江苏省人民医院徐卫教授团队报告了正在进行的LP-108治疗中国R/R B细胞NHL患者的I期研究的最新安全性和有效性结果，其中包括先前接受过BTK抑制剂治疗的患者（NCT04356846）。

研究方法

成人R/R B细胞NHL患者在剂量递增阶段接受LP-108治疗（20mg-1000mg/天），以评估剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），并进一步扩大到3个剂量队列（200mg，400mg或600mg），每个队列8-12例患者，以确定推荐的II期剂量。在达到目标剂量之前使用每日剂量增加方案（28天为一个周期）。

研究结果

截至2022年12月12日，49例患者入组，可进行安全性评估，包括套细胞淋巴瘤（MCL，n=20）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL，n=19）或其他B细胞NHL（n=10）。患者的中位年龄为64岁（范围39-84岁），中位既往治疗线数为2（范围1-7），其中28例（57.1%）患者接受过BTK抑制剂治疗。没有观察到800mg/天的DLT，因此尚未达到MTD。中位治疗持续时间（DOT）为3.8个周期（范围，0.2-27.4），≥15%的患者发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），包括中性粒细胞减少（46.9%）、白细胞减少（30.6%）、高尿酸血症（28.6%）、高胆红素血症（24.5%）、高磷血症（24.5%）、血小板减少（24.5%）、贫血（20.4%）、谷草转氨酶（AST）升高（18.4%）和低钙血症（16.3%），其中大多数为1级或2级。3级或4级TRAE（≥5%）为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（30.6%）、贫血（12.2%）、血小板减少（12.2%）和白细胞减少（10.2%），这些毒性是可控的。严重TRAE 8例（16.3%），包括中性粒细胞减少3例（6.1%）、皮疹、贫血、实验室TLS、高磷血症、无症状肺炎、上呼吸道感染和肺部感染（各1例[2%])。1例患者（2%）在400mg/天治疗时由于4级中性粒细胞减少而减低剂量。没有患者因毒性而停止治疗，也没有观察到临床TLS或治疗相关死亡，即使在治疗剂量增加的情况下。

剂量≥200mg/天时，39例疗效可评估患者（总缓解率[ORR]，53.8%）中有21例达到客观缓解（PR）。对于R/R CLL/SLL，患者的中位DOT为6.4个周期（范围0.4-18.7），ORR为75%（12/16），其中3例患者达到CR/CRi（18.7%）。在6例既往接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中，ORR为66.7%（4/6）。MCL、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者的ORR分别为40%（6/15）、100%（2/2）和100%（1/1）。

研究结论

LP-108在每日剂量递增的情况下达到800mg/天的耐受性良好，并且在多种类型的B细胞NHL中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，即使在既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中也是如此。

选择性BCL-2抑制剂loxo-338治疗晚期血液系统恶性肿瘤的首次人体I期研究

LOXO-338是一种新型的口服小分子BCL-2抑制剂，在临床前研究中，LOXO-338表现出良好的药理学特征，选择性抑制BCL-2，并且在体内耐受性良好。本研究旨在确定LOXO-338的推荐II期剂量（RP2D），并评估LOXO-338单药治疗的安全性和抗肿瘤活性，研究者报告了LOXO-338单药治疗剂量递增部分的结果。

研究方法

LOXO-BCL-20001是一项全球性、开放标签、多中心、首次人体I期临床研究，探索了口服LOXO-338用于接受标准治疗的晚期血液系统恶性肿瘤患者的疗效（NCT05024045）。剂量递增遵循i3+3设计，并评估LOXO-338作为单一疗法的固定剂量方案。每28天（4周）为一个周期。

符合条件的患者包括CLL/SLL、MCL和华氏巨球蛋白血症（WM）患者，这些患者在既往接受≥2线治疗后复发或难治，其他B细胞NHL患者包括FL和MZL。既往接受BCL-2抑制剂治疗的患者不得出现进展，WM患者既往不得使用BCL-2抑制剂。本研究除为了确定LOXO-338单药治疗CLL/SLL和其他B细胞NHL患者的RP2D外，还旨在确定LOXO-338治疗WM患者的抗肿瘤活性。次要目标包括基于研究者评估的疾病特异性反应标准确定LOXO-338的安全性、PK特性和抗肿瘤活性。

研究结果

截至2022年10月18日，22例患者（CLL/SLL[8例]，FL[6例]，MCL[3例]，MZL[3例]和WM[2例]）接受了LOXO-338（50-300mg QD）治疗。患者中位年龄为68岁（范围48-81岁），中位既往治疗线数为3（范围2-8）。68%的患者既往接受过BTK抑制剂治疗，既往没有患者接受过BCL-2抑制剂治疗。治疗的中位时间为2.4个月（范围0.5-7个月），16例患者正在进行治疗，6例患者停止治疗（没有由于AE停止治疗）。未观察到DLT，未达到MTD。≥10%的患者发生治疗期间出现的不良事件（TEAE），表现为疲劳（14%）和盗汗（14%），多数为1级或2级，贫血（14%），均为3级，未见肿瘤溶解综合征，没有与治疗相关的严重不良反应或死亡。在8例CLL/SLL患者中，2例达到PR，3例疾病稳定（SD），3例无法评估。14例NHL/WM患者中，4例SD，3例疾病进展（PD），7例无法评估。

研究结论

LOXO-338显示出良好的安全性，并且在试验剂量水平下具有良好的耐受性，观察到LOXO-338单药治疗CLL/SLL患者的初步疗效。