EHA大咖show丨竺晓凡教授团队：中国儿童血液疾病的诊治仍需不断探索，砥砺前行

中国儿童血液疾病的诊治取得了一定的进展，但仍存在许多挑战。我国儿童血液疾病的治疗水平在不同地区和医院之间存在着较大的差别，儿童患者的治疗水平和生存率也存在差异。另外，我国缺乏个性化、精准化的治疗手段，需要进一步加强研究和探索。第28届欧洲血液学年会（EHA）于2023年6月8日-11日在德国法兰克福以线上+线下的形式举行，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡教授团队的4篇儿童血液疾病相关研究入选了2023 EHA会议的壁报展示。医脉通特邀竺晓凡教授对她和团队发表于2023EHA会议上的4篇研究进行解读。

中国CCLG-ALL2008方案治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病患者的预后分析

研究方法

研究收集了2008年4月-2015年4月间接受CCLG-ALL2008方案诊断和治疗管理的939例儿童ALL患者数据；研究者对其中217例复发儿童ALL患者的临床特征进行了回顾性分析。

研究结果

在939例儿童ALL患者中，906例（96.5%）在诱导治疗后达到首次完全缓解（CR1）。217例患者（24%）在2023年2月前复发，复发患者的5年总生存（OS）率为23.0%。复发部位包括单纯髓外复发（7%）、单纯骨髓复发（83%）和联合复发（10%），三组5年OS率分别为79.4%、17.4%和28.6%（p<0.05）。对于不同复发时间的患者，极早期（42%）、早期（31%）和晚期（27%）复发患者的5年OS率分别为8.4%、15.9%和26.7%（p<0.05）。依据UK-ALLR3标准，复发患者被分为标危组（4.2%）、中危组（28.1%）和高危组（67.7%），5年OS率分别为100%、41.0%，和10.6%（p<0.05）。在所有复发患者（n=217）中，134例患者（61.8%）接受了再诱导治疗。二次CR（CR2）率和达到CR2患者的5年OS率分别为64.9%和53.5%。在接受再诱导治疗的81例（55.1%）高危患者中，接受造血干细胞移植（HSCT）的5年OS率为46.3%，未接受HSCT的5年OS率为6.1%（p<0.05）（图1）。

图1.各危险分层患者的OS；接受HSCT和未接受HSCT患者的OS

研究结论

研究结果表明，儿童ALL患者的复发主要发生于早期阶段，多为单纯骨髓复发，这两个因素与患者长期生存较差相关。诊断时中枢神经系统（CNS）受累和免疫表型对复发儿童的中位生存时间没有显著影响。复发后造血干细胞移植可以改善高危患者的生存，但随着细胞免疫疗法等新治疗策略的发展，该研究结论还需进一步验证。

贝林妥欧单抗联合化疗治疗MRD+儿童B-ALL患者可实现MRD转换

研究方法

一项单臂、开放标签、单中心研究旨在评估14天的贝林妥欧单抗单药（BLIN-14）治疗中/高危（IR/HR）组的微小残留病阳性（MRD+）新诊断儿童B-ALL患者。分别以15μg/m²/天（体重≤45kg）或28μg/天（体重>45kg）持续静脉输注贝林妥欧单抗14天。输注结束后继续化疗方案。主要终点为评估诱导/强化治疗后的BLIN-14治疗的MRD缓解情况。关键次要终点为安全性、耐受性、2年无事件生存期（EFS）和OS。

研究结果

在2022年5月至2022年11月期间，研究共纳入9例儿童B-ALL患者。患者的中位年龄为6（1-15）岁。治疗前MRD的中位百分比为0.09%（0.03-2.50%）。输注结束后7-10天，所有（100%）患者MRD阴性，并实现分子学CR（mCR）。8例（89%）患者发生任何级别的不良事件（AE），其中1例发生3级AE。未观察到与贝林妥欧单抗相关的4级或以上事件。7例（78%）患者发生CRS，其中5例（56%）为1级CRS，2例（22%）为2级CRS，未发生≥3级CRS。从输注贝林妥欧单抗至发生CRS的中位时间为1.25（1-4）天。

研究结论

研究结果表明，在IR/HR组第46天MRD+的儿童B-ALL患者中，BLIN-14联合化疗治疗显示出较好的临床活性和安全性，研究仍在随访中。

整合转录组学特征可改善伴KMT2A重排的儿童急性髓性白血病患者的预后预测

研究方法

研究者从TARGET项目获取儿童急性髓性白血病（AML）患者的临床和RNA测序数据，共纳入1997年-2016年间确诊的所有儿童伴KMT2A重排AML患者。后续分析纳入RPKM值（基因表达量）大于1且在超过30%的患者表达基因。

研究结果

研究共纳入351例儿童伴KMT2A重排AML患者，依据治疗方案分为训练集（n=229）和验证集（n=122）。在训练集中，通过单因素Cox分析筛选与无进展生存期（EFS）相关的候选基因；共有2043个p值<0.05的基因纳入LASSO正则化算法构建预后模型，最终以7个基因建立预后模型—pKMT2A7评分模型。

训练集分为2组，G1（n=110）和G2（n=119）组患者具有不同的预后。与G2组相比，G1组pKMT2A7评分低于1.108，且具有更好的5年OS率（69.6%±4.7% vs 38.4%±4.6%，p<0.001）和EFS率（51.7%±4.8% vs 16.1%±3.4%，p<0.001）。同样地，验证集患者分为G1（n=66）和G2（n=56）组，G1组的5年OS率（64.6%±6.0% vs 43.4%±7.2%，p=0.024）和EFS率（43.5%±6.2% vs. 22.4%±5.7%，p=0.014）优于G2组。

单因素和多因素Cox分析表明，pKMT2A7评分高、确诊时年龄大和伴有基因易位是OS和EFS的独立危险因素。将EFS的独立危险因素纳入预后模型，依据新的预后模型，患者被分为低危、中危和高危组；低危、中危和高危组的5年OS率分别为79.8%±5.8%、60.7%±4.0%和35.0%±4.6%（p<0.001），5年EFS率分别为58.8%±6.9%、40.2%±4.0%和16.0%±3.1%（p<0.001）。

研究结论

伴KMT2A重排的儿童AML是一种在转录组学水平存在异质性的疾病，结合转录组学特征可以改善儿童患者预后结局的预测。该研究提出的危险分层的新方法，能够有效地区分出不同危险分层的伴KMT2A重排儿童AML患者。

海曲泊帕联合环孢素在非重型儿童再生障碍性贫血患者中的疗效

研究方法

该研究分析了2021年9月-2022年9月依据Camitta标准确诊为NSAA的16例中国儿童患者数据。海曲泊帕的剂量为：2-5岁，0.25mg/kg/d；6-11岁：7.5mg/d；12岁及以上，15mgQD；环孢素，5-10mg/kg/d。疗效定义如下：①CR：血红蛋白（HGB）>100g/L，血小板计数（PLT）>100×10⁹/L，中性粒细胞计数（ANC）>1.5×10⁹/L；②良好部分缓解（GPR）：独立于血制品输注，HGB>100g/L，PLT>50×10⁹/L，ANC>1.0×10⁹/L；③部分缓解（PR）：独立于血制品输注，血常规指标未达到GPR标准；④无缓解（NR）：治疗后无改善。

研究结果

研究共纳入16例患者，11例为男性，中位年龄为7.5（3-12）岁；其中，8例为输血依赖性NSAA（TD-NSAA）。疾病的中位持续时间为3.37（0.07-86.57）个月。海曲泊帕联合环孢素治疗3个月后，15例患者接受随访，总缓解率（ORR）为73.3%（11/15）。有效的血小板计数和血红蛋白中位值分别为35（22-108）×10⁹/L和92（52-129）g/L。中性粒细胞数中位值为1（0.59-2.85）×10⁹/L。海曲泊帕联合环孢素治疗6个月后，15例患者接受随访，ORR为66.7%（10/15）。有效的血小板计数和血红蛋白中位值为50（23-112）×10⁹/L和104.5（72-135）g/L。中性粒细胞的中位值为1.56（0.67-3.4）×10⁹/L。海曲泊帕治疗后，患儿的血小板、血红蛋白和中性粒细胞数目显著增加。海曲泊帕治疗6个月后，7/8例TD-NSAA患者接受了随访，5例患者未再接受输血；总缓解率为71.4%。

研究结论

研究结果表明，海曲泊帕联合环孢素能够有效治疗儿童NSAA患者；此外，海曲泊帕对输血依赖的儿童NSAA患者有效。

专家解读

竺晓凡教授：我国儿童血液病整体诊治水平逐步提高，我们研究的关注点在难治儿童血液病。

本次EHA会议入选的4项研究是我们团队系列工作的体现。我们CCLG-ALL2008方案的单中心随访结果证实儿童ALL复发/难治是目前进一步提高疗效的瓶颈（P391）；针对这一临床问题，在诱导治疗后46天MRD阳性ALL患者早期加入免疫治疗，这一探索性注册研究的初步结果显示出较好的临床活性和安全性，研究仍在随访中（P1402）。针对儿童AML中预后最差的一组亚型——KMT2A重排-AML，探索性研究了预后因素模型，旨在早期预测治疗效果，开展更有针对性的个体化精准治疗，这一研究获得很好的预期效果。这些研究结果为我们长期致力于白血病微小残留病及难治性白血病克隆演化研究进一步提供了探索的空间，希望为解决治疗中的瓶颈问题提供理论依据（P511）。

针对儿童非恶性血液病中常年未解难题——儿童非重型再生障碍性贫血的非移植治疗，我们也进行了有益的探索。这项前瞻性单臂研究初步显示了疗效，扩大样本量的研究与长期随访是未来研究的目标，期望给这些患者带来新的希望（P792）。

竺晓凡 教授

主任医师，博士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任

国家卫生健康委儿童白血病专家组副主任委员

中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会候任主任委员

天津市医学会儿科分会血液学组组长

天津市小儿肿瘤专业委员会副主委

《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》等杂志编委

天津市有突出贡献专家

曾获国家自然科学二等奖、宋庆龄儿科医学奖、天津市自然科学一等奖等奖项